Ideja korištenja vlastitog imunološkog sustava za borbu protiv raka nije roman, ali uzimajući ovaj koncept prevođenje u medicinsku praksu bio je uzvišena bitka.
Dobra je vijest da s nedavnim uspjehom lijekova koji se nazivaju inhibitori imunog nadzora, upotreba imunoterapije za liječenje raka revitalizirana je. Sada, osim razvoja više inhibitora imunog nadzora, istraživači su pronalaženje načina da bolje identificiraju najbolje kandidate za takve lijekove.
Drugim riječima, stručnjaci žele sastaviti zajedno, koji bi pacijenti najvjerojatnije imali koristi od ove vrste imunoterapije, što znači, čiji će se rak najvjerojatnije smanjiti ili čak nestati kao rezultat ovog tretmana.
Odgovori nisu izravni, stoga vrijedi malo vremena da shvatite osnove ovog naprednog istraživanja.
Odgovor na blokadu imunih kontrolnih točaka: biomarkeri
Istraživači istražuju načine da identificiraju koje imunoterapije će biti najučinkovitije za svakog pacijenta. Idealno, onkolog (liječnik specijaliziran za liječenje raka) želi testirati stanice raka osobe za biomarker (ili više biomarkera).
Ti biomarkeri bi predvidjeli vjerojatnost neke osobe da odgovori na specifičnu imunoterapiju. Na taj način, vrijeme i potencijal za štetnim učincima ne gube na lijek koji je već poznat kao manje učinkovit za tu vrstu stanice raka.
Tri primjera raka biomarkera koji mogu pomoći u predviđanju reakcije osobe na imunološke kontrolne točke uključuju:
- ekspresiju PD-L1 (jesu li stanice unutar tumora eksprimiraju protein zvan programirani death-ligand 1)
- Mutational load (da li stanice unutar tumora nose visoke stope genetske mutacije)
- Status nepodudarnosti popravka (jesu li stanice unutar tumora mismatch popravak manjkav ili stručnjak)
Let’s istražiti ova tri biomarkera u više detalja.
Na ovaj način možete shvatiti malo znanosti iza sebe zašto bi inhibitor imunog sustava kontrolnog toka mogao raditi za jednu osobu, a ne drugu.
PD-L1 ekspresija
PDL-1 je protein eksprimiran na površini nekih stanica raka. Njegova je svrha trik imunološki sustav u razmišljanju da su stanice raka zdrave ili "dobre". Na taj način tumor izbjegava napad imunološkog sustava – tajnu, ali sofisticiranu i izbjegavajuću taktiku.
Međutim, sada postoje lijekovi koji blokiraju PD-L1. Na taj način rak otkriva imunološki sustav jer su stanice raka izgubile masku, tako da govore. Lijekovi koji blokiraju PD-L1 nazivaju se inhibitori kontrolne točke imunološkog sustava i uključuju:
- Tecentriq (atezolizumab): blokira PD-L1
- Bavencio (avelumab): blokira PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): blokira PD-L1
Ovi lijekovi korisna u liječenju brojnih različitih vrsta raka poput raka mokraćnog mjehura, raka pluća ne-malih stanica i kancera stanica kože Merkel. Postoje također i inhibitori imunog kontrolnog toka koji blokiraju PD-1 (koji se vežu na PD-L1 i mogu se izraziti i stanicama raka), a to uključuje:
Opdivo (nivolumab): blokira PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blokovi PD-1
- Istraživanja pokazuju da su ti lijekovi korisni u liječenju raka kao što su melanom, karcinom pluća ne-malih stanica, rak bubrega, rak mjehura, rak glave i vrata i Hodgkin limfom.
U potrazi za biomarkerima koji bi odredili vjerojatnost da osoba reagira na jedan od gore navedenih lijekova, istraživači su počeli testirati stanice raka za PD-L1. Doista, iako istraživanje pokazuje da je ekspresija PD-L1 jedan faktor koji je najbliže povezan s odgovorom na bloker PD-L1 ili PD-1, još treba još istraživanja.
Drugim riječima, PD-L1 ekspresija sama po sebi ne može biti dovoljan pokazatelj da li će se rak čovjeka smanjiti ili nestati s jednim od gore spomenutih lijekova. To nije savršeni biomarker, ali dobar je do sada.
Mutational Load
Osim PD-L1 ekspresije na stanicama raka, istraživači su proučavali vezu između mutacijskog opterećenja tumora i njegovog odgovora na inhibitor imunog kontrolnog toka.
Prvo, kako bismo razumjeli što je mutacijsko opterećenje, morate shvatiti što je mutacija i kako se to odnosi na rak.
Što je mutacija? Mutacija je promjena u sekvenci DNA koja čini gen. Mutacije mogu biti nasljedne (što znači da su prenesene od vaših roditelja) ili stečene.
Sa stečenim mutacijama, mutacija je prisutna samo u somatskim stanicama (sve stanice u tijelu, ali i stanice jaja i sperme), pa se ne mogu prenijeti na sljedeću generaciju. Dobivene mutacije mogu se pojaviti zbog čimbenika okoline, poput oštećenja sunca ili pušenja ili zbog pogreške koja se javlja kada se DNA stanica kopira (naziva se replikacija). Kao iu normalnim stanicama, nabrojene mutacije se javljaju iu stanicama raka, a određene vrste karcinoma imaju veće stope mutacija od drugih. Na primjer, dvije vrste raka koje imaju veliki broj somatskih mutacija su rak pluća, od izlaganja dimu cigarete i melanoma, od izlaganja suncu.
Što je visoka mehanizacijsko opterećenje? Postoje istraživanja koja upućuju na to da tumori s visokim stopama somatskih mutacija (veći mutancijski opterećenje) imaju veću vjerojatnost da reagiraju na inhibitore imunog kontrolnog toka od tumora s nižim stopama genetskih mutacija.
To ima smisla jer, s više mutacija, tumor bi teoretski mogao biti prepoznatljiviji imunološkom sustavu osobe. Drugim riječima, teško je sakriti sa svim onim abnormalnostima gena.
U stvari, ove nove sekvence gena završavaju stvaranje novih tumorskih specifičnih proteina nazvanih neoantigena. To su ti neoantigeni koji se nadaju imunološkom sustavu i napadaju (imunogenski rak neoantigeni jer izazivaju imuni odgovor).
Nepravilan status popravka
Ljudsko tijelo prolazi kroz stalni postupak popravka za popravljanje DNK pogrešaka tijekom replikacije stanica. Ovaj postupak za popravak DNK pogrešaka naziva se neusklađenost popravka.
Istraživanje inhibitora imunih kontrolnih točaka otkrilo je da se status tumora neusklađenosti može upotrijebiti za predviđanje odgovora osobe na imunoterapiju. Konkretno, tumori koji nisu mismatch popravak manjkav (što znači da su obje kopije gena za popravak neusklađenosti mutirane ili ušutkane) ne mogu popraviti pogreške DNA.
Ako stanice raka imaju smanjenu sposobnost popravljanja oštećenja DNA, mogu nakupiti puno mutacija koje ih čine prepoznatljivima imunološkom sustavu. Drugim riječima, oni počinju izgledati sve više i više razlikuju od normalnih (noncancerous) stanica.
Istraživanja pokazuju da karcinom s nedostatkom popravka neusklađenosti sadrži puno bijelih krvnih zrnaca koji su ostavili krvotok da unesu tumor – znak robusnog imunološkog odgovora i pokazatelj da je ovaj rak mnogo ranjiviji na imunoterapiju.
Ovo je u suprotnosti s neusklađenim popravcima poznatih karcinoma, s pokazivanjem malih infiltracija tumora bijelih krvnih stanica.
Rak i imunološki sustav: kompleksna interakcija
Nastanak imunoterapija koji ciljaju kontrolne proteine donio je uzbuđenje i nadu onima koji liječe i traju karcinom. Ali s obzirom na nesavršen biomarker ekspresije PD-L1, drugi pouzdani biomarkeri trebaju biti identificirani i istraženi. Iako su mutacije u odnosu na mutaciju i popravak DNA popravci veliki početci, testovi i dalje moraju biti validirani za upotrebu u bolesnika. Uz to, određivanje mogućnosti osobe da odgovori na specifičnu imunoterapiju vjerojatno će doći iz analize višestrukih vrsta podataka – genetskog profila tumora, tako da kažemo.
Riječ od Verywell
Na konačnoj napomenuti, važno je da se ne previše opskrbljujete sa složenim detaljima prikazanim ovdje.
