Kako tekući biopsiji mogu pomoći ljudima s rakom pluća

* 1. lipnja 2016. FDA odobrila je tekući test biopsije za otkrivanje mutacija EGFR kod osoba s karcinomom pluća ne-malih stanica. Ovo je prvi "test krvi" odobren za procjenu i liječenje raka pluća.

Što je tekuća biopsija? Vaš onkolog možda je spomenuo ovu novu metodu procjene karcinoma pluća ili ste možda čuli za ovu tehniku istodobno istražavajući raka na mreži.

Kakav je to postupak, kada se to može učiniti, koje su prednosti i mane, i kamo idemo s tim aspektom precizne medicine za rak pluća?

Što je tekuća biopsija?

Možda ste upoznati s konvencionalnim biopsijama raka pluća. Da bi dijagnosticirali rak pluća, uzorak tumora se dobije na neki način. Zatim, kako se liječenje odvija, potrebno je napraviti daljnje biopsije kako bi se utvrdilo je li tumor "evoluisao" – to jest ako je razvio nove mutacije koje ga čine otporne na trenutni tretman.

Ne bi li bilo lijepo ako bi se ti tradicionalni biopsiji (barem neki ionako) mogli zamijeniti jednostavnim testom krvi? Za rak pluća, barem za praćenje nekih ljudi s određenim molekularnim profilom, ta želja postaje stvarnost.

Ima mnogo toga što ne znamo kada je riječ o potencijalu tekućih biopsija za praćenje dijagnoze i liječenja raka pluća, ali ćemo podijeliti neke od onoga što danas znamo.

Trenutno u Sjedinjenim Američkim Državama sve tekuće biopsije smatraju se istraživanjem za dijagnozu i liječenje raka pluća i ne smiju se koristiti sami kako bi vodili dijagnozu ili praćenje liječenja ove vrste raka.

Vrste tekućih biopsija

Kako bi krv povlačila za praćenje karcinoma?

Kako stanice dolaze tamo? Korisno je započeti razgovor o tome što liječnici traže u uzorku tekućih biopsija (krvi) od nekoga s rakom. Znamo da tumorske stanice, a češće dijelovi tumorskih stanica, često odstupaju od tumora i ulaze u krvotok. To ne znači da je tumor metastatski i fragmenti stanica raka mogu se pojaviti u krvi čak iu ranijim stadijima raka. U dosadašnjim istraživanjima znanstvenici su tražili jedno od sljedećeg:

Cirkulirajuće tumorske stanice (CTC) – To se odnosi na tumorske stanice koje se mogu naći u krvotoku nekih ljudi s rakom. Do sada CTC-ovi su važniji u karcinoma osim ne-malih stanica raka pluća i koriste se prvenstveno za određivanje prognoze tih karcinoma. Postoje dokazi da CTC mogu pomoći kod karcinoma pluća malih stanica i, u jednoj studiji, 85 posto bolesnika s karcinomom pluća malih stanica imalo je CTC. Procjena tih CTC u bolesnika s rakom pluća malih stanica čini se prediktivnom cjelokupnom preživljavanju.
Tumorska DNA (ctDNA) bez stanica (cirkulirajuće) – Za razliku od cjelovitih tumorskih stanica koje se manje uobičajeno nalaze u krvi, ti uzorci mogu otkriti fragmente tumorskih stanica koje su prekinute od tumora i prolivene u krvotok , To se može dogoditi bilo od primarnih tumora ili metastazirajućih tumora. Ova ctDNA je pronađena u jednoj studiji da bi bila prisutna u 82 posto bolesnika s karcinomom koji nisu tumori solidnih tumora. Pronađeno je u tumorima svih stupnjeva, no vjerojatnije je da će se naći s višim stupnjevima raka. Tumor RNA u trombocitima

– Vjerojatno ste čuli manje o tumorskoj RNA u trombocitima od CTC i ctDNA, ali ovo je još jedno uzbudljivo područje pod naslovom tekućih biopsija. Trombociti su poznati po svojoj sposobnosti da preuzmu RNA iz tumora i mogu igrati ulogu u širenju raka. Do sada je odobrenje FDA odobreno samo za upotrebu CTC-a kao mjera za procjenu prognoze (i sada ctDNA za otkrivanje mutacija EGFR), ali korištenje ctDNA i tumorske RNA u trombocitima vjerojatno će dati veću pomoć u praćenju raka tijekom vremena ide dalje.

Tekuća biopsija protiv konvencionalne biopsije tkiva – Zašto uzbuđenje i što bi to moglo izgledati?

Možda se pitate zašto postoji toliko uzbuđenja u zraku zbog mogućnosti praćenja nekih vrsta raka s tekućim biopsijama.

U nastavku ćemo navesti neke moguće prednosti i nedostatke, ali prvo usporedimo primjer kako se rak pluća može pratiti i liječiti pomoću i bez uporabe tih biopsija.

Kako bi se mijenjale promjene karcinoma pluća kod dijagnoze?

Zamislite da ste nedavno dijagnosticirani karcinomom pluća ne-malih stanica. Obično je dijagnoza napravljena korištenjem konvencionalnih biopsija raka pluća s tkivom koju su uzeli ili:

biopsija iglom

ultrazvuk ultrazvuka i biopsija (igla umetnuta u tumor kroz bronhijalnu cijev tijekom bronhoskopije)
otvorena biopsija pluća (ili torakoskopija, u kojoj je umetnut osvijetljeni instrument kroz male rupe u prsima ili torakotomija, s rezom prsnog zida za pristup plućima)
Ove tehnike biopsije danas nose rizik od infekcije, krvarenja, kolapsa pluća (pneumotorax) i naravno bol. Jednom kad se dobije tkivo, šalje ga se patologu pod mikroskopom i posebnim testovima koji traže specifične genetske abnormalnosti u tumorskim stanicama. Ovaj profil (ili molekularno) profiliranje često traje nekoliko tjedana (često pet do šest) prije nego što su rezultati dostupni. Ako se pronađe genetska abnormalnost (kao što je EGFR mutacija), liječenje se može započeti ciljanim lijekom kao što je inhibitor tirozin kinaze Tarceva (erlotinib.). S tehnikom tekućinske biopsije, umjesto da radi invazivnu biopsiju kao što je biopsija iglom za dobivanje tkiva za profiliranje gena (specifično ispitivanje genske mutacije za dvije mutacije za koje se test trenutno može testirati), moglo bi se napraviti jednostavni krvni tlak – mnogo manje invazivno testiranje. I umjesto tjedana čekanja za rezultate, brzo genotipizacija plazme mogla bi dati rezultate u oko tri dana. Dakle, u vrijeme dijagnoze, pacijenti s EGFR mutacijom mogli su otkriti mutaciju ne samo kroz mnogo manje invazivne testove, već bi se mogli započeti terapijom da se riješi ta mutacija u samo nekoliko dana. (Još nismo tamo s tehnologijom "pronaći" druge genetske abnormalnosti kao što su ALK preuređivanje i ROS1 preuređivanje.)

Kako bi mogao promjeniti promjene raka pluća?

Još više uzbudljivo je mogućnost korištenja tekućih biopsija za praćenje ljudi koji se već liječe lijekom koji cilja EGFR mutaciju.

U ovom trenutku, nakon što netko započne s EGFR inhibitorom kao što je Tarceva, tijek bolesti se prati radeći periodične CT pretrage kako bi se promatrali rast tumora. Znamo da će gotovo svaki tumor vremenom razviti otpornost na ove lijekove, ali taj se vremenski period značajno razlikuje između različitih ljudi. Kako možete znati kada je došlo to vrijeme? Tradicionalno, saznali smo da kod tumora ima otpor kada skeniranje (kao što je CT ili PET scan) pokazuje da je tumor ponovno počeo rasti. Većinu vremena (osim ako simptomi ukazuju da se rak opada), pacijenti uče da njihov lijek prestane raditi kada dobiju rezultate skeniranja koji pokazuju da tumor ponovno raste.

U to je vrijeme lijek zaustavljen i ljudi se ponovno suočavaju s ponovnim biopsijom kako bi procijenili tumor kako bi tražili promjene koje su mu rezistirale. Kao što je gore navedeno, konvencionalne biopsije pluća nose rizik od invazivnog postupka, a opet, potrebno je tjednima bez liječenja da bi saznali rezultate i razumjeli gdje da idu dalje. Za razliku od toga, s tekućom biopsijom koja se povremeno vrši, liječnici će moći reći mnogo prije ako je tumor postao otporan na lijekove. Nađen je u studijama da se ove promjene pojavljuju u ctDNA dugo prije nego što promjene na koje se odnose otpornost se pojavljuju na CT. U tom vremenskom razdoblju – između kada krvni test pokazuje otpornost i nalazi se na CT-u – ljudi bi koristili lijek koji više nije učinkovit i rješavao nuspojave lijekova koji nisu potrebni. To također znači dulje vrijeme prije nego što se mogu prebaciti na učinkovitu terapiju.

S tekućim biopsijskim rezultatima koji pokazuju otpornost, može se procijeniti uzorak tumora (iz biopsije tekućine) pa se pacijent tada može promijeniti u lijekove nove generacije koji ciljaju na mutaciju gena ili eventualno drugu vrstu terapije, kao što je kemoterapija ili imunoterapija.

Heterogenost tumora i tekuće biopsije

Još jedna potencijalna prednost koju bi biopsija tekućine mogla imati nad konvencionalnom biopsijom raka pluća povezana je s heterogenosti tumora. Znamo da su rak pluća heterogeni, što znači da različiti dijelovi tumora (a posebno različiti tumori kao što je primarni tumor i metastaza) mogu biti nešto drugačiji u njihovim molekularnim karakteristikama. Na primjer, mutacija prisutna u stanicama raka u jednom dijelu tumora ne može biti prisutna u stanicama u nekom drugom dijelu tumora. Da biste to shvatili, korisno je shvatiti da se rak prostate kontinuirano mijenja, razvija nove karakteristike i mutacije.

Konvencionalna biopsija je ograničena po tome što uzima samo jedno specifično područje tkiva. Suprotno, biopsija tekućine vjerojatno će odražavati karakteristike tumora kao cjeline. To je već vidljivo u istraživanjima u kojima se može otkriti djelotvorna mutacija vozača tekućom biopsijom koja bi se inače propustila na biopsiji tkiva.

Prednosti tekućinske biopsije preko konvencionalne biopsije

Da bi uistinu razumjeli uzbuđenje, ali i moguća ograničenja uzorkovanja tekućih biopsija, može vam pomoći da navedete neke od mogućih prednosti i nedostatke postupka.

Rezultati tekuće biopsije bliže su "realnom vremenu". Drugim riječima, oni mogu omogućiti ranu procjenu učinkovitosti i otpornosti tumora tijekom liječenja. Kada se radi o biopsiji tkiva, rezultati molekularnog profiliranja (genskog profiliranja) na tumor obično zahtijevaju nekoliko tjedana (često pet do šest) dok testiranje mutacije gena na uzorku tekućeg biopsija traje samo oko tri dana. Ovo je vrijeme tijekom kojeg bi se moglo koristiti specifično liječenje ili tijekom kojeg bi se mogla upotrijebiti ciljani lijek za sljedeće generacije ako se otkrije da je tumor rezistentan.

Sam postupak biopsije tekućine je brži od konvencionalne biopsije.

Tekuće biopsije su manje invazivne.

Neki tumori nalaze se u područjima koja su teško dostupna radi uobičajene biopsije tkiva.

Neki tumori i metastaze nisu idealni uzorci za profiliranje gena – na primjer, metastaze kosti
Tekuće biopsije omogućuju heterogenost tumora. Kao što je gore navedeno, većina tumora su heterogena. Tekuća biopsija može biti sposobna dati uzorcima vjerojatnije da predstavlja tumor kao cjelinu suprotno konvencionalnom uzorku biopsije koji bi bio reprezentativan samo za stanice u tom određenom dijelu tumora.
Vrlo je vjerojatno da će tehnike tekućih biopsija na kraju biti manje skuplje od konvencionalnih biopsija. • Tekuće biopsije imaju manji rizik od komplikacija nego kod konvencionalnih tehnika biopsije, kao što je rizik od infekcije, krvarenja i propadanja pluća (pneumotorax). Ove komplikacije ne samo da smanjuju kvalitetu života, već mogu rezultirati kašnjenjem liječenja kao (i posljedice kašnjenja mogu značiti napredovanje tumora.)
Tekuće biopsije su manje bolne.
Ako biopsija treba ponoviti zbog nedovoljnog tkiva, mnogo je lakše ponavljati krvno iscrtavanje nego ponoviti konvencionalnu biopsiju.
Napredovanje znanosti o raku. Promatrajući rezultate tekućih biopsija učinjenih češće tijekom vremena, istraživači mogu saznati više o tome kako se tumori genetski mijenjaju s vremenom.
Tekuće biopsije mogu pokupiti mutacije koje se propuštaju na uzorku tkiva.
Tekuće biopsije – ako otkriju otpor prije – mogli bi pomoći u nepotrebnom liječenju (i bilo kakvih nuspojava koje idu s tim liječenjem), dok povećavaju količinu vremena kada netko koristi učinkovitu terapiju. Tekući biopsiji mogu teoretski smanjiti količinu zračenja koja se daje zbog trenutne potrebe za učestalim skeniranjem kako bi pratila napredak.
Nedostaci tekuće biopsije
U ovom trenutku postoji mnogo toga za učenje o tekućim biopsijama. Također su trenutno ograničeni na otkrivanje mutacija gena kao što su oni u EGFR (iako se govori da će uskoro biti u mogućnosti koristiti se za otkrivanje translocija i drugih promjene.) U većini vrsta raka pluća, cirkulacija stanica raka ili DNA raka javlja se samo u relativno malom udjelu karcinoma pluća i utječe na vrstu i stadij raka. Negativan rezultat iz tekuće biopsije ne znači da rak nije prisutan u tijelu.
Trenutni status tekućih biopsija za rak pluća
Tekuće biopsije se prvenstveno koriste za istraživanja u Sjedinjenim Državama, iako neki onkolozi koriste ove lijekove za otkrivanje ili praćenje pacijenata s EGFR mutacijama. To je rekao, tekući test biopsije – prvi takav test takve vrste za rak pluća – odobren je 1. lipnja 2016, za procjenu EGFR mutacija u bolesnika s ne-malih stanica raka pluća.
Barem jedan glavni centar za rak danas nudi test uz brzu genotipizaciju plazme za sve pacijente s karcinomom pluća ne-malih stanica bilo u vrijeme dijagnoze ili nakon recidiva / ponavljanja raka pluća.
U Europi se trenutačno upotrebljavaju za osobe s karcinomom pluća ne-malih stanica kako bi procijenili EGFR mutacije i smatraju se neophodnima za određivanje jesu li kandidati za liječenje inhibitorom tirozin kinaze.

Što nas drži natrag?

To može biti zbunjujuće kada se upoznaju s tekućim biopsijama, o tome zašto ova tehnika još nije učinjena naširoko. Ono što još ne znamo je kako će tekućinske biopsije ispuniti dva zahtjeva: točnost i pouzdanost. Treba odrediti da tekuće biopsije mogu pružiti iste informacije (ili bolje) od biopsija tkiva i dosljedno isporučiti te podatke.

Budućnost

Teško je točno znati koji je potencijal tekućih biopsija u ovoj fazi istraživanja jer su tako novi. Na kraju, nadamo se da će tehnika pomoći ne samo u procjeni prognoze i praćenju otpornosti, već kao alatu za otkrivanje raka – iako je to još uvijek na putu. Jedan ili drugi način, to je uzbudljiv aspekt istraživanja raka u doba precizne medicine.