Do sredine 2017. godine Merck je objavio povoljne rezultate s njihovim istraživanjem REVEAL, ključnom studijom ishoda sa svojim istražnim lijekom, anaketrapibom. Anaketrapib je dizajniran za povećanje razine HDL kolesterola ("dobar" kolesterol). Merckova press release izjavila je da, kada se dodaju statin terapiji, anaketrapib značajno smanjuje učestalost kardiovaskularnih događaja kod pacijenata koji su bili pod povećanim rizikom od srčanih bolesti.
Najava je došla kao veliko iznenađenje većini kardiologa.
Zašto iznenađenje? Anaketrapib je inhibitor prijenosa estera kolesterol estera (CETP), klasa lijekova posebno dizajniranih za uvelike povećanje razine HDL kolesterola u krvi. Budući da je povišena razina HDL kolesterola odavno povezana s smanjenim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, stručnjaci su dugo vjerovali da lijekovi koji inhibiraju CETP pokazuju vrlo korisno u ljudima čiji je rizik od kardiovaskularnih bolesti visok.
Prema tome, od devedesetih godina, razne tvrtke lijekova proveli su milijarde dolara u razvoju i testiranju nekoliko CETP inhibitora. Kardiovaskularni stručnjaci i investitori podjednako su bili gotovo jednodušni u mišljenju da će barem nekoliko CETP inhibitora postati blockbuster.
Nije se tako pokazao. Zapravo, nekoliko godina prije objavljivanja Merckovog 2017, CETP inhibitori su se općenito smatrali jednim od najskupljih "poprsja" u farmaceutskoj povijesti.
Čak i uz Merckovu preliminarnu deklaraciju o uspjehu s anaketrapibom, mnogi stručnjaci i dalje su skeptični da CETP inhibitori općenito, ili posebno anaketrapib, imaju puno pozitivnog utjecaja na živote ljudi ili na dobit od bilo koje farmaceutske tvrtke.
Kratka povijest CETP inhibitora
Inhibiranje CETP enzima postalo je atraktivna meta za proizvođače lijekova tijekom devedesetih godina kada je naučeno da glodavci bez CETP-a imaju visoke razine HDL i otpornost na aterosklerozu.
Ubrzo nakon toga (nakon što su ih istraživači počeli tražiti), identificirano je i nekoliko ljudi koji su imali mutacije u svom CETP genu koji su se pokazali povezani s visokim HDL razinama i znatno smanjenim rizikom od bolesti koronarnih arterija.
Implikacija je bila očigledna: Jednostavno dizajnirajte lijekove koji inhibiraju CETP, a podići ćete razinu HDL i tako smanjiti kardiovaskularne bolesti. S velikim naporima i velikim troškovima, nekoliko tvrtki koje su se bavile drogom pokrenule su velike programe da to čine upravo to. Do sredine 2000-ih godina započela je klinička ispitivanja s nekoliko obećavajućih CETP inhibitora, velikim fanfare i oduševljenog prebrojavanja pre-izvađenih pilića.
Dakle, iznenađenje je bilo stvarno kada su, više od desetljeća, rezultati kliničkih ispitivanja s inhibitorima CETP bili (recimo najmanje) razočaravajući.
Prvi lijek koji je propustio bio je torcetrapib (Pfizer) tijekom 2006. godine. U ILLUMINATE ispitivanju, ljudi iz visokorizične populacije randomizirani su za primanje bilo torcetrapib ili placeba (zajedno sa statinom). Čini se da je CETP inhibitor učinio ono što su svi htjeli: ljudi koji su primali torcetrapib imali su 72% -tno povećanje razine HDL i 24% smanjenje LDL kolesterola – pa je bilo predviđeno veliko smanjenje kardiovaskularnih događaja.
Međutim, dogodilo se suprotno. Do kraja studije, ljudi randomizirani na torcetrapib zapravo su imali 25% -tni porast
u kardiovaskularnim događajima i 58% porasta smrti. Pfizer je brzo napustio torcetrapib.Stručnjaci su izrazili široko rasprostranjeno iznenađenje na ovom negativnom rezultatu. Iznenađenje se pretvorilo u ostavku tijekom narednih godina, budući da drugi inhibitori CETP-a koji su u razvoju nisu uspjeli poboljšati ishode, unatoč tome što su stvorili vrlo velika povećanja HDL kolesterola.Tijekom 2012. Hoffman-La Roche je zaustavio razvoj njihovog CETP inhibitora, dalcetrapib, kada privremena analiza njihovog velikog kliničkog ispitivanja nije pokazala nikakvu kliničku korist.
I 2015. Eli Lilly je za isti razlog zaustavio razvoj evacetrapiba.
Do 2015. gotovo svi su vjerovali da je potraga za CETP inhibitorima postala slijepa uličica. Doista, Merck je smatrao zaustavljanje suđenja REVEAL-om s anaketrapibom u to vrijeme, ali konačno je izabran da nastavi s radom.
Do trenutka kada je Merck objavio svoju najavu u lipnju 2017., to je očigledan uspjeh CETP inhibitora, a ne njegov neuspjeh, koji se pokazao iznenađenjem.
Bez obzira na put, nitko se ne bi trebao začuditi
Ako bismo trebali pažljivo pogledati ono što je poznato o HDL lipoproteinima i CETP-u, "iznenađujući" ishodi koji se vide s različitim CETP inhibitorima ne bi bili toliko iznenađenje.
Ispada da su akcije enzima CETP vrlo složene i imaju različite učinke ne samo na HDL kolesterol, već i na LDL kolesterol i na druge aspekte metabolizma lipida. Zbog te kompleksnosti, doista se ne može predvidjeti ispred čega će učinak smanjenja CETP enzima imati na kliničke ishode. Istraživačka literatura zapravo pruža dosta dokaza da inhibicija CETP-a može pogoršati stvari pod određenim okolnostima.
Na primjer, dok (kao što smo primijetili) neki ljudi s genetskim smanjenjem aktivnosti CETP-a imaju visoku razinu HDL i smanjeni rizik od kardiovaskularnih bolesti, pokazalo se da drugi koji imaju drugačiju genetsku redukciju u CETP-u imaju visok HDL ali
povećan rizik od srčanih bolesti. Čini se da CETP enzim ponekad može promicati, a ponekad i zaštititi od ubrzane ateroskleroze, ovisno o genetskom profilu osobe, njihovom metaboličkom stanju i vjerojatno io drugim čimbenicima.
Da bi ilustrirali ovu točku, čini se da su istraživači identificirali podskup ljudi s ILLUMINATE pokusa koji su imali određeni genetski profil u kojem je torcetrapib smanjio rizik od kardiovaskularnih bolesti (unatoč činjenici da je ovaj lijek pogoršavao rezultate u ukupnoj populaciji). Možda će uspješno korištenje CETP inhibitora zahtijevati pažljiv odabir pacijenata, koristeći genetsko i / ili metaboličko profiliranje.Točka je, uspjeh ili neuspjeh CETP inhibicije je složen i multifaktoran, a svi koji tvrde da su "iznenađeni" kliničkim ishodima s bilo kojim od tih lijekova vjerojatno ne razumiju kako je komplicirano ovaj problem postaje.Hoće li se Anacetrapib pretvoriti u veliki posao?
U ispitivanju REVEAL, preko 30.000 ljudi s aterosklerotskim vaskularnim bolestima randomizirano je za primanje anacetrapib plus visokorangični atorvastatin ili samo atoravstatin. Nakon četiri godine, smanjenje kardiovaskularnog rizika od 9% je kod onih koji su primali anaketrapib. Rezultati mjereni u istraživanju REVEAL bili su kompoziti smrti od CAD-a, srčanog udara i zahtjeva za revaskularizacijom koronarne arterije (to jest, zaobići kirurgiju i / ili stent). Međutim, nije bilo smanjenja ukupne smrtnosti.
U priopćenju za tisak, Merck je ukazao kako će "razmotriti hoće li podnijeti" odobrenje lijekova s FDA. Ova prividna nedostatak je neuobičajena za press release tvrtke za lijekove koji najavljuju uspješno kliničko ispitivanje. Vjerojatno je prešutno priznanje da veličina koristi od anaketrapiba izgleda pomalo marginalna, barem u usporedbi s nepoznatim rizikom dugotrajne terapije ovim lijekom. Anaketrapib se pohranjuje dulje vrijeme u masnim stanicama i tako ostaje u tijelu dugo vremena. To bi moglo postati glavna briga ako, recimo, rijetka, ali ozbiljna toksičnost je na kraju otkrivena. Taj je čimbenik onaj koji će tvrtka morati "uzeti u obzir" jer odlučuje hoće li krenuti naprijed.
Dakle, čini se upitnim da Merck očekuje velike stvari od ovog lijeka, a čini se posebno nevjerojatno da će anacetrapib naposljetku postati blockbuster inhibitor CETP koji su svi jednom očekivali.
Trenutno izgleda vjerojatnije da bi anaketrapib mogao postati, ako išta, niša agent u upravljanju rizikom od kardiovaskularnih bolesti.
Riječ od Verywell
Merckova najava uspješnog ishoda u njihovoj kliničkoj primjeni s anestetikom CETP inhibitora anaketrapiba, a poticanje, treba promatrati oprezno u ovom trenutku.
S obzirom na razočaravajuću povijest drugih CETP inhibitora, neke od osobitosti ovog lijeka i činjenica da se Merck ne čini neodlučnim o drogama, u ovom trenutku ne bismo trebali postati previše uzbuđeni zbog anaketrapiba kao važnog novog načina za smanjenje kardiovaskularnog rizika ,
