Inhibitori ulaska HIV-a (također poznati kao inhibitori fuzije) su klasa antiretrovirusnog lijeka za liječenje HIV-a. Aktivne molekule lijeka mogu zaustaviti razmnožavanje HIV-a tako da se pričvršćuju na određene proteine na površini stanice. To su bjelančevine koje HIV treba "otključati" da bi ušao u stanicu. Bez sredstava za to, HIV se ne može replicirati i stvoriti više kopija same sebe.
Ljudi koji su otporni na druge klase HIV lijekova mogu imati koristi od inhibitora ulaska jer mogu općenito prevladati HIV-mutacije otporne na lijekove. Ovo je osobito dobra vijest za svakoga tko je godinama liječen i koji je pronašao manje i manje mogućnosti liječenja.
Trenutačno postoje dva inhibitora ulaska HIV-a odobrena od strane američke Uprave za hranu i lijekove (FDA): Selzentry (maraviroc) i Fuzeon (enfuvirtide). Antagonisti receptora Maraviroc i CCR5
Antagonist CCR5 receptora je vrsta ulaznog inhibitora koji sprječava HIV da se veže na protein na CD4 T-stanici zove CCR5. CCR5 receptor je jedan od primarnih ulaznih točaka za HIV, osobito u ranoj fazi infekcije. Sprečavanjem ove vezanosti, HIV ne može ući u domaćina i oteti svoj genetski strojevi.
Također poznat kao inhibitor ulaska, antagonist CCR5 receptora se razlikuje od ostalih klasa antiretrovirala, jer ne usmjerava virus izravno, već se veže na površinu stanice domaćina.
Također se razlikuje u tome kako može imati koristi nekim ljudima, a ne drugima. To je zato što se HIV može razlikovati od osobe do osobe. Neke vrste HIV-a će se vezati na domaćina koristeći CCR5 receptor; drugi će koristiti ono što se naziva CXCR4 receptor za ulazak.
(Tipično govoreći, CCR5 se vidi više u ranoj infekciji dok je CXCR4 vidljiv u kasnijoj fazi bolesti.)
Da bi se to odredilo, liječnici će koristiti genetsko testiranje pod nazivom test trofile koji potvrđuje tropizam (orijentacija) vašeg specifičnog virusa. Ako je test pozitivan za CCR5, virus se kaže da je "CCR5 tropic", što znači da će reagirati na CCR5 antagonistički lijek. Nasuprot tome, lijek neće utjecati na CXCR4-tropski virus.
Dok je razvijen niz CCR5 antagonista, samo je jedan doista stigao na tržište:
Aplaviroc (kodni naziv GSK-873140) prekinuo se tijekom kliničkih ispitivanja u 2005. kao rezultat ozbiljnih toksičnosti jetre. Maraviroc (dostupan pod markom Selzentry u SAD-u i Celsentri u inozemstvu) odobren je u ožujku 2007. za uporabu u prethodno tretiranom pacijentu
- Vicriviroc (kodni naziv SCH 417690) je napušten od strane proizvođača u 2010. godini nakon što nije ispunio zadane ciljeve učinkovitosti od proizvođača.
- Jedan odobreni lijek, maravirok, pokazao se da postiže potpuni potiskivanje virusa u 60 posto osoba s dubokom rezistencijom na druge lijekove protiv HIV-a. Osobe na droge trebaju biti pažljivo praćene jer mogu kod nekih uzrokovati ozbiljnu toksičnost jetre. Drugi mogu doživjeti osip kože i druge alergijske reakcije.
- Fuzeon i razvoj fuzijskih inhibitora
Fusion je faza u životnom ciklusu HIV-a koja omogućuje virusu da se veže na stanicu domaćina prije ulaska u njega. Fusion inhibitor djeluje tako da se veže na gp41 protein na površini stanice domaćina i sprječava da se spaja s HIV-om. Bez ove fuzije, HIV replikacija je zaustavljena i infekcija je spriječena.
Trenutno, inhibitori fuzije su dizajnirani da se isporučuju injekcijom umjesto kao oralni lijek. To, u kombinaciji s visokim troškovima liječenja (približno 25.000 dolara godišnje), ograničilo je upotrebu lijeka za spašavanje terapije (kada su iscrpljene sve druge opcije liječenja).
Razvijen je niz kandidata za inhibiciju fuzije, iako je samo jedan dosegao tržište:
Enfurvitide (dostupan pod imenom Fuzeon) odobrila je FDA 2003. godine za uporabu u bolesnika s iskustvom liječenja.
T-1249 je obustavio proizvođač zbog djelomičnog nedostatka odgovora na Fuzeon.
TRI-1144 i TRI-199 oba su bili u razvoju od 2003. i još nisu ušli u klinička ispitivanja velikih razmjera.
- Jedan odobreni inhibitor za fuziju, enfurvitid, zahtijeva dva puta dnevno ubrizgavanje. Nuspojave mogu biti nesanica, bol u mišićima, depresija, kašalj, osjećaj trnjenja kože, otežano disanje, gubitak težine i otvrdnjavanje kože na mjestu ubrizgavanja.
