Suočeni s preprekama u razvoju tradicionalnog cjepiva protiv HIV-a, znanstvenici su stavili veći fokus na posljednjih nekoliko godina na prepoznavanju prirodnih imunoloških mehanizama koji mogu pomoći tijelu da se bori, ili čak spriječiti, zaraze HIV-om.
Dokazi za ovaj pristup jaki su. Već znamo, na primjer, da postoji podskup pojedinaca koji se zovu elitni kontrolori koji izgledaju sposobni kontrolirati HIV bez upotrebe lijekova.
Promatrajući blisko tih pojedinaca, istraživači su uspjeli izolirati niz čimbenika povezanih s tom prirodnom zaštitom.
Glavni među njima su vrsta imunih proteina koji se nazivaju široko neutralizirajuća antitijela (bNAbs), koji se često vide u elitnim kontrolerima i, za razliku od "tipičnih" protutijela, mogu neutralizirati široku raznolikost sojeva HIV-a.
U studenom 2016. znanstvenici s National Institutes of Health objavili su otkriće novu bNAb, nazvanu N6, koja je mogla neutralizirati 98 posto svih sojeva HIV-a u pretkliničkim laboratorijskim testovima. Ovaj novi imunološki agens, izoliran od kontrolora HIV elita, navodno je 10 puta učinkovitiji u ubijanju HIV-a od bilo koje druge trenutno poznate bNAb.
Razumijevanje široko neutralizirajućih antitijela
Antitijela su Y-oblikovana proteina koju proizvodi imunološki sustav kako bi se mogli boriti protiv uzročnika bolesti poput bakterija ili virusa.
Uglavnom, većina je programirana da se bore protiv jedne vrste patogena i samo jednog patogena – problematična situacija s obzirom na to da HIV stalno mutira i može izbjeći detekciju jednostavno postajući neprepoznatljiv obrambenim antitijelima. Za razliku od toga, bNAbs su u stanju pratiti HIV čak i kada se mijenja i mutira, identificirajući virus ne po strukturnoj konformaciji, već po receptorima na površini virusa (zvanih CD4 veznih mjesta), koji su daleko manje podložni promjenama.
Dok su bNAbs najčešće povezana s elitnom kontrolom, oni će se zapravo razviti u svim osobama s HIV-om, iako po daleko sporijoj stopi.
U mnogim elitnim kontrolerima prisutnost bNAbs smatra se urođenom, što znači da su prisutni u vrijeme infekcije. U neelitičkim kontrolerima, bNAbs će se obično pojaviti unutar 2-3 godine od početne infekcije, do kojega će se vrijeme virus ugraditi u stanice i tkiva zvane latentne akumulacije gdje će ostati uglavnom skrivene od imunološkog otkrivanja.
Znanstvenici sada vjeruju da ako mogu potaknuti imunološki sustav da proizvode bNAbs "na zahtjev", oni mogu biti u stanju ili spriječiti infekciju ili usporiti tijek bolesti bez ili bez pomoći lijekova.
Prirodna povijest široko neutralizacijskih antitijela
Dok su znanstvenici prvi put počeli identificirati bNAbs početkom 90-ih, tek je u 2009. godini niz visoko učinkovitih kandidata privukao pozornost istraživača cjepiva. Među njima bilo je VRC01, bNAb koji je bio izoliran iz afroameričkog čovjeka i kasnije se pokazalo da neutralizira 90 posto svih sojeva HIV-1.
VRC01 radi spajanjem na mjesto vezanja CD4 na površini virusa, sprečavajući HIV da uđe u osjetljivu stanicu domaćina.
Rani pokusi na životinjama koji su istraživali VRC01 pokazali su obećavajuće, s primatima ubrizganim protutijelima koji pokazuju virusnu kontrolu tijekom šest mjeseci. Ljudska su suđenja, naprotiv, uglavnom razočaravajuća. Istraživanje 2016 iz kliničke ispitne skupine za AIDS pokazalo je da intravenozne infuzije VRC01, iako se dobro podnose, nisu imale dovoljno za održavanje virusne kontrole kod sudionika koji su bili skinuti s njihovih lijekova. Više injekcija nije bilo moguće poboljšati ove rezultate.
Otkriće novih N6 antitijela se smatra značajnim među onima koji ga vide prirodnim nasljednikom VRC01, kako u genetskoj liniji tako iu potentnosti.
A postoje i jaki dokazi koji podupiru ta gledišta.
Prethodno prema N6, većina kandidata bNAb bilo je ekstremno široka, ali blago moćna (kao što je to slučaj s VRC01) ili izuzetno moćan, ali manje široki. N6 se pojavljuje, barem u predkliničkim ispitivanjima, kako bi bio učinkovit na oba fronta, neutralizirajući 98% od 181 različitog HIV soja (uključujući 16 od 20 sojeva imunog na druge bNAB svoje klase).
Velik dio svoje učinkovitosti može se pripisati neobičnoj strukturi antitijela, čime se sprječava "zaglavljivanje vrata" ugljikohidrata, što sprječava druge bNAb-ove da se prenese na virus.
Hoće li N6 otvoriti vrata za liječenje HIV-a? Ako bi N6 bio u stanju postići iste rezultate u ljudskim ispitivanjima, to bi bio prvi takav agent kompenzirati raznolikost HIV-a, kako na razini pojedinca tako i na razini stanovništva.
To ne znači da neće pogoditi iste prepreke koje su vidjele rane VRC01 pokuse, pri čemu izravna inokulacija nije uspjela replicirati prednosti elitne kontrole. Slično tome, malo je dokaza koji sugeriraju da možemo inducirati imunološki sustav da proizvede ta antitijela sami, barem u količinama dovoljnim da se smatraju zaštitnim.
Jedan od najvećih izazova s kojima se suočavaju istraživači jest činjenica da je indukcija jedne bNAb pokazala izuzetno teško. Obično govoreći, kada znanstvenici pokušavaju izazvati odgovor, tijelo će odgovoriti kontradiktornim odgovorom, koji učinkovito smanjuje učinak. U suštini to je način na koji tijelo "stavlja kočnice" na imunološki sustav kako bi se osiguralo da se ni ne aktivira (kao što se događa s autoimunim bolestima) ili pod-aktivira (kao što se događa s imunosupresivnim poremećajima).
Daljnje probleme s kompliciranjem su latentni rezervoari gdje HIV može ostati zaštićen od detekcije godinama, pa čak i desetljećima. Problem je ovo: bNAb može neutralizirati samo virus prve cirkulacije; oni koji se skrivaju u staničnim rezervoarima ne mogu. Samo je "udaranje" HIV-a iz skrivanja da bNAbs imaju šansu da učine stalni, sterilizirajući lijek. Višestruka strategija, popularno poznata kao "kick-kill", danas se smatra prioritetom među vodećim istraživačkim timovima za HIV.
Budućnost istraživanja bNAb
Bez obzira na to mogu li znanstvenici nadvladati bilo koju od ovih prepreka, tek treba vidjeti. Ono što znamo sigurno je da N6 daleko nadmašuje bilo koje druge bNAbs trenutno pod istragom, kako u svom širinu i neutralizirajući potencijal.
Zbog svoje snage, N6 bi izgledalo kao da ima prednost nad VRC01, pod uvjetom da je moguće ubrizgati subkutano, a ne IV. Štoviše, njegova sposobnost da neutralizira gotovo sve sojeve HIV-a znači da bi mogla poslužiti kao sredstvo kako liječiti tako i spriječiti infekciju.
Dok se treba pristupiti istraživanju uz napomenu opreza, na papiru to sve izgleda prilično obećavajuće. Sljedeća faza proširila bi se na
in vivo
pokuse na životinjama, vjerojatno će započeti negdje početkom 2017.
U međuvremenu, dva pokusa Faze II postavljena su za početak 2017. godine, istražujući upotrebu VRC01 kao oblika prevencije HIV-a (popularno poznat kao HIV profilaksa prije izlaganja, ili PrEP). Velike ljudske pokuse će odrediti da li VRC01 može pružiti zaštitnu korist među HIV-negativnim osobama pod uvjetom da su dva intravenozna infuzija. Prvi će se održati na 24 mjesta u Brazilu, Peruu i Sjedinjenim Državama, s upisom 2.700 muškaraca i transrodnih osoba koje imaju seks s muškarcima. Druga će zaposliti 1.500 žena u Bocvani, Keniji, Malavi, Mozambiku, Južnoj Africi, Tanzaniji i Zimbabveu.
