JAK (Janus kinaza) inhibitori su kategorija lijekova koji se koriste za liječenje reumatoidnog artritisa. Prvi inhibitor JAK, Xeljanz (tofacitinib citrat), odobren od strane FDA 6. studenog 2012. Ostali su u razvoju. Razvoj JAK inhibitora kao tretmana za reumatoidni artritis došao je na pete napredovanja u imunologiji i molekularnoj biologiji što je dovelo do razvoja bioloških lijekova.
Ispitajmo ulogu inhibitora JAK u imunološkom sustavu i upravljanju reumatoidnim artritisom.
Razjašnjeni citokini
Većina ljudi s reumatoidnim artritisom (i drugim upalnim bolestima) vjerojatno nisu bili upoznati s medicinskim terminima, citokinima, prije nego što je 1998. bio odobren prvi biološki lijek Enbrel (etanercept). Kako bi razumjeli kako biološke droge rade, pacijenti su imali kolaps naravno u imunologiji.
Pacijenti su naučili da su citokini proteini koji proizvode stanice i da su uključeni u regulaciju upalnih odgovora. Citokini djeluju u interakciji s stanicama imunološkog sustava da reguliraju odgovor tijela na bolesti i infekciju, te da posreduju u normalnim staničnim procesima u tijelu. Citokini su također uključeni u abnormalne autoimune reakcije. Postoji nekoliko različitih vrsta citokina.
Biološki lijekovi su stvoreni da ometaju funkciju citokina (npr. Inhibira ili blokira TNF (faktor nekroze tumora) i nekoliko interleukina (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23)
Dok različiti biološki lijekovi imaju različite ciljeve unutar imunološkog sustava, cilj je jednak – za vlaženje proinflamatornih molekula, čime se kontrolira reumatska bolest.
Mali Molekule lijekova za reumatoidni artritis
Inhibitor JAK nije klasificiran kao biološki lijek, već je klasificiran kao mala molekula DMARD (anti-reumatski lijek koji modificira bolest)
Cilj JAK inhibitora je JAK put koji je signalni put koji se nalazi unutar stanica koje imaju istaknutu ulogu u upalnom procesu povezanom s reumatoidnim artritisom. Naime, JAK (Janus kinaze) su unutarstanični enzimi (tj. citoplazmatski protein tirozin kinaze) koji prenose signale iz višestrukih le citokinskih receptora na jezgru stanica. Postoje navodno više od 500 kinaza u ljudskom "kinomu" i podijeljeni su u osam obitelji. JAK-ovi su u obitelji tirozin protein kinaze – obitelj koja ima 90 članova. Obitelj Janus kinaze (JAK) uključuje TYK2, JAK1, JAK2 i JAK3.
Jednom kad su istraživači shvatili da značajna uloga JAK-ova igraju u signalizaciji citokina, postali su više u fokusu kliničkih studija. Tofacitinib je bio prvi inhibitor JAK koji je klinički ispitan i odobren za reumatoidni artritis. Tofacitinib, kojeg proizvodi Pfizer, Inc., inhibira JAK3 i JAK1, a JAK2 u manjoj mjeri. Tofacitinib ne utječe značajno na TYK2.
Tofacitinib – prvi JAK inhibitor odobren za reumatoidni artritis
Tofacitinib (ime Xeljanz) odobren je kao tretman za odrasle osobe s umjereno-teško aktivnim reumatoidnim artritisom koji su imali neadekvatan odgovor ili netoleranciju na metotreksat.
Xeljanz je oralni lijek, dostupan kao pilula od 5 mg koji se uzima dva puta dnevno. Može se uzeti sa ili bez hrane. Dostupna je i doza od 11 mg jednom dnevno, pod nazivom Xeljanz-XR (produženo otpuštanje). Xeljanz se može uzimati sam (tj., Se koristi kao monoterapija) ili se može kombinirati s metotreksatom ili nekim od drugih nebioloških DMARD-ova. Xeljanz se ne smije koristiti s biološkim lijekovima.
Sigurnost lijekova koji inhibiraju JAK
Kako je sigurnost ocijenjena s obzirom na Xeljanz (tofacitinib), znanstvenici su zaključili da je usporediva s biološkim lijekovima. Postoji povećani rizik od infekcija, potencijalnih abnormalnosti s testovima jetrene funkcije i potencijalom neutropenije (niska razina neutrofila, tip bijelih krvnih stanica), hiperlipidemije (povišeni lipidi ili masti u krvi) i povišeni kreatinin u serumu upotreba tofacitiniba.
Upozorenje o Black Boxu bilo je potrebno kao dio odobrenja i označavanja tofacitiniba kako bi upozorili na te ozbiljne štetne učinke.
Baricitinib
Baricitinib bio je drugi inhibitor JAK koji je u siječnju 2016. dostavio NDA (New Drug Application) FDA. FDA je produljila razdoblje pregleda za Baricitinib kako bi se omogućilo vrijeme za pregled dodatnih podataka dobivenih od strane proizvođača lijekova Lily i Incyte , Dodatni podaci dani su kao odgovor na FDA zahtjev za informacijama. Dodatne informacije smatraju se glavnom izmjenom izvorne NDA i dodaju 3 mjeseca za razdoblje pregleda.
U prosincu 2016. Odbor za lijekove za ljudsku uporabu (CHMP) Europske agencije za lijekove preporučuje odobrenje odobrenja za stavljanje lijeka u promet u Europskoj uniji (EU) za Olumiant (baricitinib). Baricitinib je preporučen za liječenje odraslih osoba s umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu odgovarali adekvatno ili koji ne mogu tolerirati jedan ili više antireumatskih lijekova koji modificiraju bolest (DMARD). Baricitinib je jedanput dnevni oralni JAK1 / 2 inhibitor indiciran za liječenje umjerenog do teškog reumatoidnog artritisa. Podaci o kliničkim ispitivanjima pokazali su značajno poboljšanje u boli, umoru, fizičkoj funkciji i kvaliteti života povezanih s fizičkim zdravljem kod prethodno neliječenih bolesnika i onih koji nisu uspjeli liječiti druge lijekove.
Riječ od Verywell
Ponavljamo, inhibitori JAK klasificiraju se kao male molekule DMARD, a ne biološke lijekove. Primarna razlika je u tome što inhibitori JAK djeluju intracelularno (unutar stanica), a biološki lijekovi imaju izvanstanične ciljeve (npr. Receptori na površini stanica). Također, inhibitori JAK su oralni lijekovi, dok se biološka sredstva injektiraju ili primjenjuju infuzijom.
