arsen trioksid također poznat kao ATO ili trisenox-je antikancerogeno liječenje podtipa akutne mijeloidne leukemije poznate kao akutna promijelocitna leukemija ili APL. Podvrsta ove leukemije također se naziva "podtip M3" akutne mijeloidne leukemije.
Rezultati koji koriste ATO u liječenju novodijagnosticiranih bolesnika s APL-om s niskim do srednjim rizikom bili su vrlo povoljni.
Ovi uspjesi su također potaknuli znanstvena istraživanja istražuje potencijalnu uporabu ATO u mnogim raka osim APL, uključujući i ne-leukemije malignih bolesti, kao što su metastatskim rakom debelog crijeva i tumor na mozgu, glioblastoma multiforme.
ATO se često kombinira s all-trans retinoičnom kiselinom (ATRA), retinoidnim agensom koji se koristi u liječenju akutne promijelocitne leukemije. Retinoidni spojevi mogu vezati receptore na stanicama da imaju važne akcije na staničnim životnim ciklusima. Pokazalo se daje kombinacija ATRA plus ATO superiorna prema ATRA plus kemoterapiji u liječenju standardnih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom promijelocitnom leukemijom (APL).
Kako radi ATO? Mehanizam djelovanja ATO-a nije potpuno razumljiv.
U laboratorijskim istraživanjima stanica humanih promijilocitnih leukemija, ATO je izazvao promjene u izgledu stanica, kao i lomove u DNA-oba od kojih su indikativne za proces poznat kao apoptoza ili programirana smrt stanica.
ATO također uzrokuje oštećenje fuzijskog proteina napravljenog od ovih promyelocitnih stanica, nazvanih Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alfa (PML / RAR alfa). Fuzijski proteini su proteini stvoreni kroz spajanje dva ili više gena koji su izvorno kodirani za odvojene proteine.
ATO za APL
ATO odobren je za uporabu u liječenju određenih slučajeva akutne promijelocitične leukemije, ili APL, na sljedeći način:
novodijagnosticiranim niskog rizika za intermedijer APL, pri čemu je ATO koristi u kombinaciji sa svim-trans- retinoična kiselina ili ATRA.
- se ponovno pojavio / vatrostalne APL u ljudi čija prethodnog liječenja uključivao retinoid i kemoterapiju, u prisutnosti određenih genetskih promjena u stanicama raka-t (15; 17) translokacije i / ili prisutnost pro-mijelocitna leukemija / retinoic- receptora-alfa (PML / RAR-alfa).
- Broj bijelih krvnih zrnaca (WBC) osobe na prezentaciji, ili u vrijeme početne procjene i dijagnoze APL-a, često se rabi za stvaranje tih skupina rizika APL, pri čemu se koriste sljedeće kategorije:
Niski ili srednji rizik APL = početni WBC broj ≤10.000 / microL;
- Visoki rizik APL = početni WBC broj> 10,000 / microL.
- Sigurnost i djelotvornost ATO u djece u dobi do 17 godina nisu utvrđene. Nema podataka za djecu mlađu od 5 godina, a podaci su ograničeni kod starije djece: u jednoj analizi, sedam bolesnika mlađih od 18 godina (raspon od 5 do 16 godina) liječeno je s ATO pri preporučenoj dozi od 0,15 mg / kg / dan, a pet bolesnika postiglo je potpuni odgovor.
Stope odgovora drugih AML podtipova na ATO nisu ispitivane. Studije s ATO-om su u tijeku, au budućnosti mogu postojati različite dodatne aplikacije za ovaj agens u liječenju raka.
ATO + ATRA kao indukcijska terapija
Liječenje APL razlikuje se od ostalih vrsta AML. Prvi korak liječenja, poznat kao indukcija, nastoji donijeti remisiju i uključuje prisiljavanje abnormalnih stanica APL-a, promyelocita, da odraste u više normalne stanice. All-trans-retinoična kiselina, ili ATRA, je lijek koji nije kemoterapija koji se često koristi za indukciju, jer prisiljava maligne promyelocite da sazriju u neutrofile. To je spoj koji je povezan s vitaminom A. ATRA, sam, međutim, općenito nije dovoljan za obavljanje posla poticanja remisije – to jest, remisije s ATRA samo, imaju tendenciju da budu kratkotrajne, a traju samo nekoliko mjeseci ,
Dakle, ATRA se obično kombinira s drugim sredstvima za poticanje remisije kod osoba s APL. ATRA u kombinaciji s kemoterapijom na bazi antraciklina je standardni tretman za koji postoji najopsežnija klinička iskustva i najveća količina podataka.
Međutim, postoji vrlo malo interesa u korištenju ATO-a (gdje je to dostupno) s ATRA-om, umjesto standardnog kemoterapije koji se temelji na antraciklinu. U početku je to bila opcija za ljude koji nisu mogli tolerirati kemoterapiju na bazi antraciklina. Nedavni podaci o kliničkim ispitivanjima, međutim, upućuju na to da kombinacija ATRA + ATO može proizvesti ishode koje su jednako dobre, ako ne i superiornije, standardnim režimima koji kombiniraju ATRA s kemoterapijom – u pravim tipovima bolesnika.
Većina ATRA + ATO podataka dolazi iz studija u kojima su ljudi imali niske rizike APL i srednje rizik APL; postoji manje informacija o tome kako bi se ATRA + ATO mogao usporediti s ATRA + kemoterapijom u bolesnika s visokorizičnim APL.
Kao i kod drugih vrsta AML, pacijenti s APL-om idu na primanje dodatnog tretmana, i nakon što je njihov početni indukcijski režim završen, a ovo kasnije liječenje poznato je kao terapija konsolidacije.
Specifični režimi lijekova ovise dijelom o tome što su tretmani dani kao indukcijska terapija. Primjeri konsolidacijskih terapija slijede:
Antraciklin + ATRA za nekoliko ciklusa (različiti antraciklini mogu se koristiti u različitim ciklusima)
Antraciklin + citarabin za najmanje 2 ciklusa
ATO za 2 ciklusa tijekom oko 75 dana, zatim ATRA + antraciklina za 2 ciklusa
- ATRA plus ATO za nekoliko ciklusa
- Terapije održavanja
- Za neke pacijente s APL-om, konsolidaciju može pratiti terapija održavanja s ATRA barem godinu dana. Ponekad se također daju niske doze kemoterapija 6-merkaptopurina (6-MP) i metotreksata.
- ATO za ostale bolesti – Prethodna istraživanja
Uspjeh s ATO u liječenju APL-a potaknuo je znanstveni interes za potencijalne uloge za ATO u liječenju drugih zloćudnih bolesti.
U mnogim slučajevima, istraživanje je vrlo preliminarno, ponekad ograničeno na "cijevi za ispitivanje i proučavanje životinja", međutim, činjenica da se ATO istražuje u takvom nizu različitih mjesta i postavki bolesti je samo po sebi izvanredan.
Uzorak tih različitih smjerova istraživanja slijedi.
Metastaze pluća iz raka debelog crijeva
Adaptivna terapija T-stanicama je liječenje koje se koristi za pomoć imunološkom sustavu u borbi protiv raka i drugih bolesti. T stanice se prikupljaju od pacijenta i uzgajaju u laboratoriju kako bi se povećale vjerojatnost uspješnog odgovora imunološkog sustava, a zatim se vratio pacijentu u borbu protiv raka.
U životinjskoj studiji Wang i kolegama objavljenim u
Oncotarget
, ATO u kombinaciji s citotoksičnim T stanicama imao je sinergistički učinak i produženo vrijeme preživljavanja u modelu plućnih metastaza raka debelog crijeva. Wang i istraživači primijetili su da uspjesi s posvojnom terapijom T-stanicama često pripisuju smanjenju regulatornih T stanica i da ATO može imati pozitivne učinke osiromašivanjem tih stanica.
Metastaze pluća iz raka jetre S obzirom na uspjeh ATO u APL, istraživači su se pitali može li ATO imati sličan učinak u karcinomu jetre. Pokazalo se da infuzije ATO inhibiraju rast tumora u karcinomu jetre, prema izvješću Lu i suradnika.Osim toga, prijavljeno je da je ATO učinkovit lijek u liječenju metastaza pluća od raka jetre s povezanim bolovima raka. Lu i kolege napomenuli su da su studije pokazale da ATO može inhibirati invaziju i metastaze stanica raka jetre inhibicijom proteina nazvanog RhoC i da se RhoC i njegova "cousin-molecule", ezrina mogu uključiti u anti-tumorsku funkciju ATO ,
Stoga su imali za cilj proučiti mehanizam inhibicije metastaziranih stanica karcinoma jetre pomoću ATO. Koristili su ekspresijske obrasce ezrina prije i poslije tretmana ATO kao njihov prozor promatranja, te su otkrili da liječenje ATO može značajno smanjiti ekspresiju ezrina u karcinomu jetre.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, ili GBM, je brzo rastući, agresivni tumor na mozgu. To je vrsta raka koja je uzela život Ted Kennedvja i onaj koji je senator John McCain bio dijagnosticiran tijekom 2017. godine.
Izvješćuje se da arsen trioksid inhibira, ali ne regrisira rast širokog raspona čvrstih tumora uključujući GBM u klinički sigurnoj dozi (1-2 uM). Yoshimura i njegovi kolege istakli su da niska koncentracija (2 uM) arsenskog trioksida može inducirati diferencijaciju GBM stanica i može također pojačati učinak drugih antikancerogenih terapija kada se koriste u kombinaciji u svojoj studiji miša, a nadamo se da to može predstavljati nove mogućnosti za buduće GBM terapije.
Osteosarkom
Osteosarkom je uobičajeni karcinom kostiju, a stope liječenja nisu se kretale mnogo u posljednjih 25 do 30 godina.
Proces koji se zove autofagija odnosi se na lizosome vaših stanica koji poništavaju i uklanjaju agregate proteina i oštećene organele – u suštini, izvlačeći smeće kako bi citoplazma stanica čista.
Modulacija autofagija smatra se potencijalnom terapijskom strategijom za osteosarkom, a prethodna studija pokazala je da ATO pokazuje značajnu anti-kancerogenu aktivnost.
Wu i njegovi kolege nedavno su pokazali da ATO povećava aktivnost autofagija u eksperimentalnim ljudskim stanicama osteosarkoma (stanična linija MG-63). Zanimljivo je da blokiranje autofagije (koristeći lijekove ili genetsko inženjerstvo)
smanjuje
ATO-induciranu staničnu smrt, što upućuje na to da ATO izaziva smrt autofagijskih stanica u MG-63 stanicama.
Wu i njegovi kolege zaključili su: "Zajedno, ovi podaci pokazuju da ATO inducira smrt stanice osteosarkoma induciranjem pretjerane autofagije koja je posredovana putem ROS-TFEB staze. Ovo istraživanje daje novi anti-tumorski mehanizam ATO tretmana u osteosarkom. " Riječ iz Verywella Tijekom proteklih trideset godina, APL je otišao iz vrlo fatalne bolesti na vrlo izlječivu. Strategije liječenja s ATRA, kemoterapijom i, u novije vrijeme, ATO, smatraju se instrumentalnim u tim napredakima.
S ovim napretkom, ipak postoji još neki "nesputani teritorij". Ovdje se može razmotriti duža dugoročna sigurnost i djelotvornost ATO, iako su dugoročni podaci s ATO + ATRA do sada objavljenima bili povoljni. Još jedno neuredno područje može biti koje su preferirane terapije održavanja u doba ATRA / ATO.
