Ako vam je liječnik rekao da imate ALK preuređivanje ili ALK-pozitivan rak pluća, možda ćete se osjećati kao da ste u zemlji koja govori stranim jezikom bez tumača. Što je točno ALK, koliko je uobičajena pregradnja ALK i kako se liječe osobe s ALK-pozitivnim karcinomom pluća?
Definiranje ALK mutacije
Razdjelost ALK je abnormalnost u genu koji se može pojaviti u stanicama raka kao što su stanice raka pluća.
Kao brz pregled, geni su dijelovi kromosoma u našoj DNA koji kodiraju stvari poput naše boje očiju i boje kose. Oni su također nacrt koji kodira za proteine koji vode procese koji drže naše tijelo glatko – ili uzrokuju da se stanice podijele i rastu.
Stanice raka su stanice koje su prošle nekoliko mutacija gena – promjene u genima – u procesu postaje stanice raka. Kao i ljudi, svaki je rak različit i nosi različite mutacije i genetske promjene. Ovi mutirani geni zauzvrat šalju proteine koji su abnormalni i izvode abnormalne funkcije – poput vožnje rastom raka.
Otkrivena 2007. godine, ALK mutacija je mutacija u genu nazvanom ALK (anaplastična limfoma kinaza). Da bi bila točnija, ova mutacija je zapravo preraspodjela gena – spoj dva gena poznatih kao ALK i EML4 (echinoderm mikrotubula proteina poput 4.) Ovaj abnormalni gen (fuzijski gen) zauzvrat kodira abnormalni protein zvanu tirozin-kinaza (postoje mnoge vrste tirozin-kinaza.)
Tyrozin-kinaze su enzimi (proteini) koji djeluju kao kemijski glasnici, šalju signale centri za rast stanica koji govore da se stanica dijeli i množi. Jednostavno, tirozin kinaza "pokreće" ili diktira rast raka (mutacije poput EML4-ALK fuzijskog gena poznate su kao "mutacije vozača").
Uzbudljiv dio ovog otkrića je da se neki rak može liječiti tirozinom inhibitori kinaze, lijekovi koji blokiraju tirozin-kinazu (u ovom slučaju fuzijski protein EML4-ALK) i inhibiraju rast karcinoma blokirajući signale koji govore da se stanice dijele. U osnovi kontrolirajući "on-off" prekidač za rak, ti lijekovi poboljšali su živote nekih ljudi koji žive s rakom koji imaju ALK mutacije.
Neki ljudi su upoznati s nekom mutacijom koja je pronađena kod nekih ljudi s karcinomom pluća ne-malih stanica, nazvanih EGFR mutacija. Ova mutacija također rezultira formiranjem abnormalnih proteina tirozin kinaze, a inhibitor EGFR tirozin kinaze Tarceva (erlotinib)produžio je život mnogih ljudi s rakom pluća koji imaju pozitivan tumor za ovu mutaciju.
Sljedeći članci govore o ulozi mutacija u stanicama raka:
- Što je točno stanica raka?
- Stanice raka vs normalne stanice
Što je ALK-pozitivan rak pluća?
ALK pozitivan karcinom pluća odnosi se na ljude koji imaju karcinom pluća koji testira pozitivne za ALK mutaciju (EML4-ALK fuzijski gen.) Ova mutacija je prisutna u tri do pet posto ljudi s ne-malim stanicama raka pluća. To može zvučati kao mali broj na prvi pogled, ali s obzirom na veliki broj ljudi s dijagnozom raka pluća svake godine u SAD-u (procjenjuje se da će biti više od 200.000 u 2017), taj broj je zapravo prilično velik.
Jesu li ALK preuređenja vidljiva samo u raku pluća?
Ovaj EML4-ALK fuzijski gen se također nalazi kod nekih ljudi s neuroblastomom i anaplastičnim velikim staničnim limfomom.
Jasnoća mutacija kod ljudi s rakom
Zbunjujuća i važna točka je da EML4-ALK fuzijski gen nije nasljedna mutacijapoput BRCA1 i BRCA2 mutacija kod nekih ljudi s karcinomom dojke (i nekim drugim rakovima). Ljudi koji imaju rak pluća pozitivni za EML4-ALK fuzijski gen nisu bili rođeni s stanicama koje su imale ovu mutaciju i nisu baštinile tendenciju da imaju ovu mutaciju od svojih roditelja. Umjesto toga, ovo je stekla mutacija koji se razvija u nekim stanicama raka kao dio razvoja raka.
Dijagnoza
ALK mutacija dijagnosticira molekularno profiliranje uzorka tumora. U testiranju je važno da se dobije adekvatna opskrba tkiva iz biopsije pluća ili operacije raka pluća. Istraživači također razmatraju načine da se utvrdi je li prisutna ALK mutacija prije nego što je genetsko testiranje učinjeno ili bi moglo zamijeniti genetsko testiranje. Nekoliko stvari koje ukazuju na ALK mutaciju mogu biti prisutne uključuju:
- Bloodwork – Test koji se zove CEA (carcinoembryonic antigen) ima tendenciju da bude negativan kod osoba s ALK mutacijama.
- Radiologija – U jednoj studiji, tumori koji su bili pozitivni za ALK izgledali su čvrsti i nisu imali nešto što se naziva tlo-staklenim izgledom. Nasuprot tome, 50% onih bez mutacije imalo je radiološke studije s pojavom staklenog stakla.
U ovom trenutku, međutim, molekularno profiliranje (genetsko testiranje) ostaje najbolji test i standard je njege.
Tko je vjerojatno da ima ALK mutaciju?
Vrste mutacija prisutnih u karcinomu pluća ovise o vrsti raka pluća. EML4-ALK fuzijski geni su daleko najčešći kod osoba s tipom ne-malih stanica raka pluća koji se naziva plućni adenokarcinom. To je rekao, u rijetkim slučajevima, ALK je pronađen kod osoba s karcinomom skvamoznih stanica pluća (druga vrsta ne-malih stanica raka pluća) i malih stanica raka pluća. Postoje i određeni ljudi koji imaju veću vjerojatnost da imaju ALK fuzijski gen. To uključuje
mlađe pacijente, ljude koji nikada nisu pušili (ili malo pušili), žene i one s istočnoazijskom nacionalnošću . U nedavnoj studiji, otkriveno je da su pacijenti mlađi od 40 godina testirani pozitivni za EML4-ALK fuzijski gen skoro50% vremena (za razliku od 3 do 5% ljudi svih dobnih skupina s karcinomom pluća. ) Rak pluća u nepušačimaRak pluća u žena
- Tko bi trebao biti testiran za ALK mutaciju (preraspodjelu)?
- Nekoliko je organizacija surađivalo kako bi razvile smjernice o tome tko treba testirati ALK mutaciju. Suglasnost je bila da svi pacijenti s adenokarcinoma u naprednom stadiju trebaju biti testirani na ALK i EGFR mutacije, bez obzira na spol, povijest pušenja, druge čimbenike rizika i rasu.
Jedno ograničenje je u tome što neki tumori imaju područja koja izgledaju kao različite vrste raka pluća. Na primjer, tkivo u jednom dijelu biopsije može izgledati kao adenokarcinom, a tkivo u drugom dijelu uzorka biopsije može izgledati kao rak pluća malih stanica.
Postoje neke iznimke koje liječnici mogu učiniti za ove smjernice. Na primjer, testiranje se može preporučiti za nekoga tko nikada nije pušio, iako njihova vrsta raka pluća ne izgleda kao adenokarcinom. Ove smjernice vjerojatno će se mijenjati dok se više saznaju o ovim mutacijama, a otkriju se druge mutacije i razvijene daljnje postupke.
Kako se liječi ALK pozitivni rak pluća?
Premda su ALK preuređivanja u karcinomu pluća upravo otkriveni 2007. godine, FDA je već odobrila liječenje (sada četiri) za osobe koje imaju ovu mutaciju (a također imaju metastazni karcinom pluća). Ovo odobrenje FDA – samo 4 godine nakon otkrića preraspodjele – uzbudljivo je u pozadini tretmana raka pluća koje značajno nisu povećale preživljavanje u zadnjih nekoliko desetljeća.
Počnimo s govorima o prvom odobrenju lijekova, a zatim spomenuti dodatne lijekove koji su sada odobreni za one s ALK preuređenjima
Kako to radi
? Lijekovi –
Xalkori (crizotinib)je inhibitor tirozin kinaze. U ovom slučaju, Xalkori se veže na receptor tirozin kinaze na površini stanica raka pluća i inhibira abnormalni ALK protein. Lakši način da se to shvati je da mislimo na receptor tirozin kinaze kao bravu, a protein tirozin kinaze (napravljen abnormalnim genom) kao ključ. Osobe s ALK mutacijom imaju abnormalni ključ. Kada je ključ "umetnut", signali se šalju centru za rast kako bi se stanice podijelile bez zaustavljanja. Lijekovi poput Xalkori rade blokiranjem ključanice – kao da ste ispunili ključanicu na ulaznim vratima betonom. Budući da ključ (abnormalni protein) ne može ući u zaključavanje (vezati se s receptorom), signal za stanicu da se podijeli i raste nikad ne dosegne kontrolnu stanicu, a stanica (rast tumora) se zaustavlja. Koliko dobro radi?Istraživanja su pokazala da liječenje Xalkorom rezultira srednjim preživljavanjem od progresije od 7 do 10 mjeseci. Otprilike 50 do 60% odgovora na lijek. To se možda neće činiti dramatičnim, osobito u usporedbi s liječenjem nekih drugih karcinoma, no valja napomenuti da su ljudi u tim studijama već primili i propustili prethodnu kemoterapiju, a očekivana stopa odgovora na daljnju tradicionalnu kemoterapiju bila bi samo oko 10% s prosječnom opstanak bez progresije od oko 3 mjeseca.
Iako je stopa odgovora kod Xalkori bolja nego kod standardne kemoterapije, studije nisu otkrile da Xalkori povećava ukupni opstanak. Ipak, dok je opstanak važan, kvaliteta života je također važna. Odgoda napredovanja karcinoma vjerojatno smanjuje simptome povezane s rakom, a zapravo pacijenti liječeni s Xalkori imali su manje simptoma povezanih s njihovim karcinomom pluća (manje otežano disanje, bol u prsima i umor). Također je neizvjesno je li ta studija točno procijenjena stopa preživljavanja jer su ljudi u ovoj studiji bili dopušteni da se "pređu" i koriste drugu terapiju ako im se simptomi napreduju. Više ljudi je prestalo kemoterapiju i prebacilo se na krizotinib nego obrnuto. Budući da je Xalkori odobren, drugi lijekovi odobreni su za liječenje ALK-pozitivnog karcinoma pluća. Osim toga, novi lijek za liječenje ALK-pozitivnog karcinoma pluća, Alunbrig (brigatnib), odobren je 28. travnja 2017.
U ovom trenutku misli se da alectinib nudi dulje preživljavanje bez progresije od crizotiniba (25,7 mjeseci u odnosu na 10,4 mjeseca) i ima manje nuspojava. To je rekao, važno je razgovarati sa svojim onkologom o tome koji od tih lijekova je vjerojatno da će raditi najbolje za vas.
Važno je imati na umu da inhibitori tirozin kinaze nisu lijek za rak pluća, već nešto što omogućava da se tumor "drži pod kontrolom" koliko lijek za dijabetes može kontrolirati bolest ali ga ne liječi. Nadamo se da će u budućnosti rak raka pluća, barem određene vrste s određenim mutacijama, biti tretiran kao i druge kronične bolesti poput dijabetesa.
- Otpor
- Na žalost, iako više od polovice ljudi reagira na liječenje, otpor se gotovo uvijek razvija tijekom vremena i droga gubi učinkovitost. Za ljude koji razviju otpor, još uvijek postoje opcije. Alectinib je dobio osvjetljenje za 2013. za osobe s ALK-pozitivnim karcinomom pluća otporne na krizotinib. U ožujku 2014. drugi lijek – Zykadia (ceritinib) – dobio je probojni tretman od strane FDA. Početne stope odgovora na Zykadiju bile su slične onima s Xalkori. Osim toga – mnogi ljudi koji su razvili otpornost na Xalkori reagirali su na Zykada. Novi lijekovi se proučavaju u kliničkim ispitivanjima za ljude koji razvijaju otpornost, a neki istraživači nadaju se da će se u budućnosti pacijenti liječiti uzastopce tim lijekovima kako se razvija rezistencija. Osim toga, tumori se često mijenjaju (razvijaju nove mutacije) tijekom vremena. Ponekad lijek koji cilja drugu liječivu mutaciju (kao što je EGFR) može raditi iako tumor nije bio početno pozitivan za EGFR mutaciju. Nadamo se da ćemo u skoroj budućnosti moći liječiti rak pluća – barem taj podtip – na isti način na koji tretiramo i druge kronične bolesti.
Kako pronaći klinička ispitivanja za rak pluća
Koji lijek je najbolji?
Trenutno su u tijeku klinička ispitivanja koja pokušavaju saznati više o tome koji od četiriju lijekova koji su sada dostupni najbolje funkcionira. Postoje dokazi da noviji lijekovi (oboje s ALK preuređenjima i s drugim mutacijama) mogu biti u mogućnosti bolje liječiti metastaze u mozgu. Zbog prisutnosti krvno-moždane barijere, niz čvrsto pletenih kapilara koje sprečavaju mnoge toksine (uključujući kemoterapiju i ciljane terapije) od ulaska u mozak, mnogi lijekovi koje trenutno imamo na raspolaganju za liječenje raka pluća nisu djelotvorni protiv mozga metastaze. Za one s samo nekoliko metastaza mozga, stereotaktna radioterapija mozga (SBRT) ili cyber nož ponudila je mogućnost liječenja ovih, ali idealno, u budućnosti, imat ćemo lijekove koji se mogu bolje nositi s njima.
Oprez o dodatku vitamina E
Uvijek se oprečimo ljudima o uzimanju bilo kakvih dodataka tijekom liječenja raka bez prethodnog razgovora sa svojim onkologom, a to je važno kod crizotiniba (i moguće drugih ciljnih terapija). Godine 2018. otkriveno je da bi komponenta vitamina E nazvana a-tokoferol mogla značajno ometati tretman crizotiniba. Vitamin E (ili barem ova komponenta) obezvrijedio je aktivnost crizotiniba i također inhibirao smrt stanice raka zbog krizotiniba. Činilo se da je to jedino istinito za a-tokoferol, a ne drugu komponentu vitamina E, kao što je y-tokoferol. To je rekao, mnogi vitamini E dodataka i drugih vitaminskih dodataka koji sadrže vitamin E često imaju a-tokoferol kao vodeći sastojak.
Nuspojave liječenja
- Kao i kod mnogih tretmana za rak, lijekovi kao što su Xalkori imaju nuspojave. Srećom, mnogi od njih su mnogo blaži od onoga što ljudi doživljavaju tijekom tradicionalne kemoterapije. Najčešći simptomi koje ljudi doživljavaju na Xalkori uključuju vizualne probleme, proljev, mučninu, otežano disanje i abnormalne testove funkcije jetre. Rijetka ali ozbiljna nuspojava koja je zabilježena je razvoj intersticijske plućne bolesti koja može biti smrtonosna.
Budućnost
ALK fuzijski gen je samo jedna od mnogih mutacija prisutnih u stanicama raka pluća. Nadamo se da će, kako se to bolje razumiju, postati dostupni novi ciljani tretmani koji neće samo suprotstavljati otporu, nego ciljati i druge abnormalnosti (mutacije vozača) u stanicama raka. Što se tiče crizotiniba, smatra se da lijek može pomoći i nekim ljudima koji nemaju ALK fuzijski gen, ali imaju druge abnormalne genske tirozinske kinaze (kao što je ROS1 preuređivanje).
Završni komentari
Kako bi se lijekovi koristili da ciljane mutacije kao što su ALK, ljudi s rakom pluća moraju biti testirani na mutaciju. Iako smjernice preporučuju testiranje za sve s naprednim adenokarcinomom, a uporaba ove tehnologije raste, još uvijek postoje mnogi ljudi koji nikad nisu ponuđeni test.
Postoji nekoliko razloga za to. Jedno je da je to vrlo brzo mijenja područje medicine, a niti jedan liječnik ne može biti na vrhu svake nove pronalaska. Postavljati pitanja. Učinite malo istraživanja (ili imajte prijatelja ili voljenu osobu koja istražuje vaš tumor.) Razmotrite dobivanje drugog mišljenja u centru raka koji vidi veliki obujam pacijenata s rakom pluća.
Kako odabrati centar za liječenje raka pluća
Prvi koraci kada ste nedavno dijagnosticirali rak pluća
Kako se zagovarati za sebe s rakom
Još jedna briga je trošak. Noviji lijekovi koji ciljaju abnormalnosti u stanicama raka često dolaze s naglim cjenikom. No dostupne su opcije. Za one koji nemaju osiguranje, postoje i vlade, kao i privatni programi koji mogu pomoći. Za one koji imaju osiguranje, programi pomoći u pružanju pomoći mogu vam pomoći u pokrivanju troškova. U nekim slučajevima, proizvođač lijeka može biti u mogućnosti dostaviti lijekove pod sniženim troškovima. I što je najvažnije, kao sudionik kliničkog ispitivanja, lijekovi, kao i posjeti uredu, često su besplatni.
Kao konačna nota, bez obzira koliko ste naučili od svog medicinskog tima, nema ničega kao što je sluh od ljudi koji su doista bili tamo i primili su tretmane za koje ste vjerojatno primili. Provjerite grupe za podršku osobama s karcinomom pluća i pitajte je li netko drugi imao ALK mutaciju. Neke organizacije kao što je LUNGevity imaju odgovarajuću uslugu (LUNGevity LifeLine) u kojoj se mogu čak podudarati s nekim s rakom pluća koji ima sličan tip i stadij tumora.
Pronalaženje grupe za ponašanje raka pluća
