CLL je najčešći tip odrasle leukemije. Kao i ostale vrste leukemije, CLL je malignost stanica krvi i krvi. U CLL, stanice leukemije često se nakupljaju tijekom vremena. Ljudi koji razvijaju CLL mogu imati vrlo različita iskustva, ali često se dijagnosticiraju i nastavljaju živjeti bez simptoma, uopće, barem nekoliko godina.
Obično je to rutinska krvna slika koja pokazuje visoke razine limfocitnih bijelih krvnih stanica – a ne simptomi leukemije – koji savjetuje liječnika i na kraju dovodi do dijagnoze.
Vrste
Različite vrste CLL se ponašaju drugačije. Neki rastu brže od drugih. Stanice leukemije iz brzorastućih i polagano rastućih CLL tipova izgledaju podjednako na površini, ali laboratorijski testovi mogu pomoći pri razlučivanju između njih. Na primjer, stanice koje sadrže male količine proteina ZAP-70 i CD38 misle se da rastu sporije, prema American Cancer Societyu.
U određenim slučajevima CLL, dio kromosoma 17 je izgubljen – i zajedno s njim, važan gen koji kontrolira apoptozu (programirana stanična smrt) zove p53. 17p delecija se nalazi u 3 do 10 posto prethodno neliječenih ljudi, ali do 30 do 50 posto relapsiranih ili vatrenih slučajeva. Drugim riječima, 17p brisanje može biti pokazatelj više teško liječiti CLL.
Statistika
Godine 2016. procjenjuje se da je 4.660 smrti od bolesti u Sjedinjenim Državama. Iako znakovi CLL mogu nestati za vrijeme nakon početnog liječenja, bolest se smatra neizlječivim i mnogi će ljudi zahtijevati dodatno liječenje zbog povratka kancerogenih stanica.
Venclexta FDA Odobrenje
Venclexta (venetoclax) je prvi takav lijek koji je odobren – osmišljen je kako bi pomogao u ponovnoj uspostavi sposobnosti samozašćenja (apoptoze) selektivnim blokiranjem BCL-2 proteina. Kao što je gore navedeno, CLL je neizlječiva bolest i recidiva je uobičajena, s do 30 do 50 posto ljudi čiji CLL napreduje s 17p delecijom, genetskim markerom povezanim s teško liječenim bolestima.
Ovakvo odobrenje FDA znači da je Venclexta indiciran za liječenje pacijenata s CLL s 17p delecijom, što je otkriveno testom odobrenom FDA, koji je primio barem jednu prethodnu terapiju. Odobrenje se temeljilo na nalazima iz kliničke studije pod nazivom M13-982 koja je pokazala 80% ukupne stope odgovora s Venclexta.
Značaj za pacijente s CLL-om
"Do polovine ljudi čiji je CLL napredovali imaju 17p brisanje, genetski marker koji čini bolest teško liječiti", rekao je Sandra Horning, MD, glavni liječnik i voditeljica Globalnog razvoja proizvoda. "Venclexta je prva odobrena medicina koja je pokrenula prirodni proces koji pomaže stanicama samoodrganju i novi je način da pomogne ljudima koji su prethodno liječeni i imaju ovaj visokorizičan oblik bolesti."
Venclexta je dobila Proširena terapija od strane FDA za liječenje osoba s prethodno liječenim (relapsiranim ili vatrenim) CLL s 17p delecijom. Definicija probojne terapije osmišljena je kako bi se ubrzalo razvoj i pregled lijekova namijenjenih za liječenje ozbiljnih ili životno ugroženih bolesti i kako bi se što brže moglo osigurati pristup ljudima putem odobrenja FDA. Novi lijek za Venclexta dobio je Prioritetni pregled, oznaku lijekova koje je FDA utvrdila da ima potencijal za značajna poboljšanja u liječenju, prevenciji ili dijagnozi bolesti.
Sigurnosni profil
Moguće ozbiljne nuspojave kod Venclexta uključuju upalu pluća, nizak broj bijelih krvnih stanica s groznica, groznica, abnormalni imuni odgovor koji rezultira nizom broja crvenih krvnih zrnaca, niskim brojem crvenih krvnih stanica i sindromom tumorske leze (TLS). Najčešće nuspojave Venclexta uključuju nizak broj bijelih krvnih stanica, proljev, mučninu, nizak broj crvenih krvnih stanica, infekcije gornjih dišnih putova, nizak broj trombocita i umor. Zajednička sigurnosna analiza 240 pacijenata s prethodno liječenim CLL iz tri klinička ispitivanja pokazala je da su ozbiljne nuspojave zabilježene kod 43,8 posto bolesnika. Nuspojave se ocjenjuju na temelju težine, s povećanjem ozbiljnosti idete od 1 do 4. Najčešći nuspojave u stupnju 3 ili 4 bili su nizak broj bijelih krvnih zrnaca, nizak broj crvenih krvnih stanica i nizak broj trombocita.
Prema Pheobe Starru, u izdanju "American Health and Drug Benefits" iz veljače 2016. godine, venetoklaaks ima tako snažnu antitumorsku aktivnost da je sindrom lize tumora kao glavna briga u preliminarnim studijama, no ovaj je vodio AbbVie (jedan od sponzora studije) i istraživači prilagodili raspored doziranja venetoklage, započinjući liječenje na 20 mg dnevno i polagano povećavajući dozu tijekom 4 tjedna do ciljane doze od 400 mg dnevno. Stopa TLS-a s novim rasporedom doziranja bila je 6% u središnjem ispitivanju, bez kliničkog TLS-a.
Ubrzano odobrenje programa FDA dopušta se uvjetno odobrenje lijekova koji ispunjavaju nezadovoljenu medicinsku potrebu za ozbiljnim stanjem na temelju ranih dokaza koji upućuju na kliničku korist. Taj se podatak odobrava ubrzanim odobrenjem na temelju ukupne stope odgovora. Nastavak odobrenja za ovu indikaciju može biti uvjetovano provjerom i opisom kliničke koristi u potvrdnim ispitivanjima. Venclexta i BCL-2
Venclexta je mala molekula dizajnirana da selektivno veže i inhibira BCL-2 protein, koji igra važnu ulogu u procesu koji se naziva apoptoza ili programirana stanična smrt – u osnovi apoptoza je stanični samodestruktivni slijed. Bcl-2 je anti-apoptotički protein. Inhibicijom Bcl-2, Venetoclax ima pro-apoptotički učinak na stanice raka – ona inducira programiranu smrt stanice.
BCL-2 dobio je ime iz istraživanja provedenih godina na B-limfomima. B-limfociti ili B-stanice su tip bijele krvi. Znanstvenici su doznali da promjene kromosoma u B stanicama uzrokuju aktiviranje Bcl-2 gena, omogućujući stanicama da prežive i rastu kao rak. Od tog vremena, uključivanje BCL-2 također je otkriveno u brojnim drugim vrstama raka. Uz CLL, BCL-2 je uključen u melanom, dojke, prostate i karcinom pluća. Kao što je navedeno gore, BCL-2 je također povezano s stanicama raka koje se odupiru liječenju. CLL koji masno proizvodi BCL-2 protein povezan je s otpornošću na određene lijekove. Vjeruje se da blokiranje BCL-2 može vratiti signalni sustav koji govori stanicama, uključujući stanice raka, da se uništi.
Venclexta razvija AbbVie i Genentech, član Roche grupe. Zajedno su tvrtke predane istraživanju s Venclexta, koja se trenutno procjenjuje u kliničkim ispitivanjima faze III za liječenje relapsiranih, vatrostalnih i prethodno neliječenih CLL, zajedno s studijama u nekoliko drugih vrsta raka.
Emerging Therapies za CLL
Venclexta se također proučava u kombinaciji s drugim lijekovima koji se koriste u borbi protiv CLL. Venclexta je prva odobrena medicina koja je namijenjena obnovi apoptoze selektivnim blokiranjem BCL-2 proteina – i to je 10. nova medicina Genentecha odobrena u posljednjih sedam godina.
Do sada je FDA odobrila još 3 nova lijeka za liječenje bolesnika s CLL, uključujući Brutonov inhibitor kinaze ibrutinib (Imbruvica), PI3K inhibitor idelalisib (Zydelig) i anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva).
