Obitelji predodređene raku: Li-Fraumeni sindrom

Li-Fraumeni sindrom, ili LFS, je genetsko stanje koje predisponira pojedince na razne vrste raka. Osobe s LFS često razvijaju ove rakove ranije u životu nego što je tipično u općoj populaciji. Postoji i veći rizik od drugog ili kasnijeg karcinoma u LFS-u.

Sindrom je prvi put prepoznat u nekoliko obitelji koje su razvile niz različitih vrsta raka, osobito sarkoma, u ranom životu.

Osim toga, čini se da su članovi obitelji vjerojatnije razviti više, novih i različitih vrsta raka tijekom životnog vijeka. Frederick Li i Joseph Fraumeni, Jr, bili su liječnici koji su 1969. prvo izvještavali o ovim nalazima i tako je LFS dobio ime.

Zašto veći rizik od raka?

Ljudi s Li-Fraumeni sindromom imaju veći rizik od raka jer su naslijedili ono što je poznato kao germline mutacija u važnom genu TP53.

Genetska promjena je genetska promjena koja se dogodila u kliničkoj liniji roditelja pogođenih pojedinca – to jest, mutacija se u početku javlja u stanicama u jajnicima ili testisima, što dovodi do jaja i spermija. Mutacije u tim stanicama su jedine vrste mutacija koje se mogu prenijeti izravno potomstvu u vrijeme začeća kada se jaja i sperma susreću kako bi formirali zigote. Tako će germline mutacije utjecati na svaku ćeliju u tijelu novog potomstva; Nasuprot tome, somatske mutacije se odvijaju negdje u pojedincu u nekom trenutku nakon koncepcije, ili mnogo, puno kasnije, i utječu na promjenjivi broj stanica u tijelu.

Mutacije ključnih germinskih stanica u obiteljima s LFS su one koje utječu na funkciju TP53 gen. U svijetu istraživanja raka, gen TP53 je tako kritičan da je nazvan "čuvarom genoma".

TP53je tumorski supresorski gen – to jest, to je gen koji štiti stanicu od jednog koraka na putu do raka. Kad ovaj gen mutira takav da ne funkcionira kako je namijenjen, ili da je njegova funkcija uvelike smanjena, stanica može napredovati do raka, često u kombinaciji s drugim genetskim promjenama. Testiranje

TP53germline mutacija je prvi put razvijen 1990. godine kada je veza između p53 i LFS potvrđena. Od tada je otkriveno gotovo 250 mutacija tijekomTP53 gena.Mutacija u nekom drugom genu, hCHK2, također je povezana s LFS-om, međutim njegov značaj je nejasan. HCHK2 gen je tumorski supresorski gen koji je aktiviran kao odgovor na oštećenje DNA. Samo mali broj obitelji nosi ovu mutaciju, a oni koji su pogođeni imaju sličan raspon zloćudnih tumora kao oni s TP53 mutacijama.

Koliko je visok rizik?

Procjenjuje se da u cjelini osoba s LFS-om ima 50 posto šanse za razvoj raka u dobi od 40 i čak 90 posto od dobi od 60 godina. Ako imate LFS, vaš individualni rizik ovisi dijelom o tome jeste li muškarac ili žena, a ženke obično imaju veći rizik od muškaraca.

Ako pogledate životni rizik od raka kod muškaraca i žena s LFS-om u dobi od 50 godina, onda se rizik od razvoja raka razgrađuje kako slijedi: 93 posto za žene i 68 posto za muškarce.

Ako razviju rak, žene također imaju tendenciju razviti taj rak u ranijoj dobi: 29 godina, u prosjeku, u odnosu na 40 godina u muškaraca.

Veći rizik kod žena je prvenstveno zbog ranijeg raka dojke, prema studiji Mai i kolegama. Ovi istraživači također su otkrili da je među ženama koje su testirale pozitivne za mutacije TP53, rak dojke bio je daleko najčešći zloćudni tumor. Kumulativna pojava raka dojke bila je oko 85 posto u dobi od 60 godina. U istoj studiji, rizik od raka dojke značajno je porastao tijekom 20-ih žena, što potvrđuje da je probiranje raka dojke s početkom u dobi od 20 godina dobre prakse kod žena s LFS-om.

Ova razina rizika za TP53 mutacije usporediva je s onima koje se vide kod ženki s germline mutacijama u BRCA1 i BRCA2 – ovi geni su porasli na važnost s popularnim izvješćivanjem o genetskom testiranju BRCA1 / 2 mutacija i preventivnih mastectomija (poznatih kao Angelina Jolie) ,

Koji su glavni rakovi uključeni?

Bilo koji rak može razviti u bilo kojem pojedincu u bilo koje vrijeme. Međutim, osobe s LFS-om su poznate kao rana dijagnoza raka i visok životni rizik od nekoliko "jezgri" vrsta raka, uključujući sljedeće: ο Osteosarkoma

– najčešći tip raka koji počinje u kostima

• Smefoni mekih tkiva– vrsta raka koja se razvija iz određenih tkiva, poput masnoća, mišića, živaca, vlaknastih tkiva, krvnih žila ili dubokih tkiva kože
• Rani tumor dojkeTumori mozga
• Leukemija
• – rak stanica koje tvore krv
• Nadraženi kortikalni karcinom– rak adrenalnog korteksa, koji je vanjski sloj nadbubrežnih žlijezda. Nadbubrežne žlijezde leže na vrhu bubrega i igraju važnu ulogu u raznim hormonskim funkcijama.
• U studiji 1997. Kleihues-a, najčešće identificirani sarkom u LFS-u bio je osteosarkom, što odgovara 12,6% slučajeva, a slijede tumori mozga (12%) i sarkomi mekih tkiva (11,6%). Od sarkoma mekog tkiva najčešće se identificiraju rabdomiosarkomi (RMS). Drugi manje česti sarkomi prijavljeni uključuju fibrosarkome (koje se više ne smatraju pravim entitetom), atipičnim fibroksantomima, leiomiosarkomima, orbitalnim liposarkomima, sarkomima vretena stanica i nediferenciranim pleomorfnim sarkomima. Hematološke novotvorine ili karcinom krvi (kao što je akutna limfoblastična leukemija i Hodgkinov limfom) i adrenokortikalni karcinomi dogodili su se na frekvenciji od 4,2 i 3,6 posto.Kao što je identificirano više obitelji s genetskim mutacijama tipičnim za LFS, mnogo je više raka bilo uključeno.

LFS-spektar raka proširio se na melanom, pluća, gastrointestinalni trakt, štitnjače, jajnika i druge rakove.

Na osnovu tradicionalnih procjena, rizik od razvoja sarkoma mekih tkiva i karcinoma mozga čini se da je najveći u djetinjstvu, dok je rizik od osteosarkoma najviši tijekom adolescencije, a rizik od raka dojke kod žena se značajno povećava oko 20 godina i nastavlja se starijoj odrasloj dobi. Ove statistike su podložne promjenama, međutim, budući da se praksa testiranja za gene za predispoziciju raka razvija.

Kako je definiran Li-Fraumeni sindrom? Postoje različiti kriteriji i definicije za ovaj sindrom. Neki su inkluzivniji od drugih. Klasična LFS je najrestriktivnija definicija jer zahtijeva dijagnozu sarkoma prije 45. godine života, dok su daljnja definicija poput Chompretovog kriterija pokušala složiti se u razvoju znanstvenih spoznaja o vrstama tumora i dobi u dijagnostici.

Klasični LFS kriteriji:

Vi ste dijagnosticirani sarkom (vrsta raka koja uključuje stanice mišića / kostur / zglobova / masnoća porijekla) prije 45 godina

i

Prvostupanjski rođak (roditelj, brat ili dijete) s bilo kojim rak je dijagnosticiran prije 45 godina

• i Drugi prvorođenac ili drugi stupanj (uključujući tetke, ujakove i više) s bilo kojim dijagnosticiranim karcinomom prije 45 godina ili sarkom dijagnosticiranim u bilo kojoj dobi.
• Kriteriji slični Li-Fraumeni (LFL): LFL kriteriji bacaju širu mrežu u druge vrste raka i uključuju neke rodbine s dijagnozom nakon 45. godine i postoje dvije različite definicije:
• Birch definition: Dijagnoze se bilo koji rak djeteta ili sarkom, tumor na mozgu ili adrenokortikalni karcinom dijagnosticiran prije 45 godina starosti

i

• prvoga ili drugog stupnja s tipičnim rakom Li-Fraumeni (sarkom, karcinom dojke, tumor na mozgu, adrenokortikalni karcinom ili leukemija) u bilo kojoj dobi
• i prvog ili drugog stupnja s bilo kojim rakom prije 60 godina starosti. Definicija jeguljica: Imate 2 prve ili druge razine rođaka s Li-Fraumeni-povezanim malignama (sarkom, karcinom dojke, tumorom mozga, leukemijom, adrenokortikalnim tumorom, melanomom, rakom prostate, rakom gušterače) u bilo kojoj dobi. Kritički kriterij: Imate tumor koji pripada tumorskom spektru Li-Fraumeni (sarkom mekih tkiva, osteosarkoma, premenopauzalnog karcinoma dojke, tumora mozga, adrenokortikalnog karcinoma, leukemije ili bronhoalveolarnog karcinoma pluća) prije 46 godina
• i

barem jedan rođak prvog ili drugog stupnja s tumorom Li-Fraumeni (osim karcinoma dojke, ako imate karcinom dojke) prije 56 godina starosti ili s višestrukim tumorima

• iliImate višestruke tumore (osim više tumora dojke) , Od kojih 2 pripadaju Li-Fraumeni tumorskom spektru, a prvi se dogodio prije 46 godina starostiiliDijagnoze su se s adrenokortikalnim karcinomom ili tumorom choroidnog pleksusa, bez obzira na obiteljsku anamnezu.
• Prema pregledu LFS-a od strane Schneider i suradnika, najmanje 70 posto klinički dijagnosticiranih osoba (tj. Korištenjem definicija kao što je gore navedeno) imaju identificiranu štetnu mutaciju germline u TP53 tumorskom supresorskom genu.Upravljanje rakom
• Ako osoba s LFS-om razvije rak, preporučuje se rutinska terapija raka, s iznimkom raka dojke, u kojoj se preporučuje mastectomija, a ne lumpectomija, kako bi se smanjili rizici drugog raka dojke i također izbjeći terapiju zračenjem.

Osobe s LFS-om se savjetuju da izbjegavaju terapiju zračenjem kad god je to moguće kako bi se ograničio rizik za sekundarnu radijacijsku pojavu zloćudnih bolesti. Međutim, kada se zračenje smatra medicinski neophodnim za poboljšanje šanse za preživljavanje od određenog zloćudnog tumora, može se koristiti pri odluci liječnika i pacijenta koji liječi.

Screening i nadzor

Bilo je sve veći poziv stručnjaka da formira konsenzus o tome kako obitelji s FLS bi trebao biti prikazan i zbrinut. Nažalost, iako se znanost brzo razvija, još uvijek nema takvih konsenzusa u svim područjima.

Učestalost štetnih

TP53

mutacija u općoj populaciji je nepoznata, a prava frekvencija FLS je nepoznata. Procjene variraju između 1 na 5.000 i 1 na 20.000. Kako više obitelji prolazi TP53 testiranje, istinita prevalencija LFS-a može postati jasnija.

Obraćajući se riziku od raka dojke U Sjedinjenim Državama, nacionalna nacionalna mreža za raka (NCCN) preporučuje godišnju MR MRI za dobi od 20 do 29 godina i godišnju MRI i mamografiju od 30 do 75 godina. U Australiji nacionalne smjernice preporučuju da se ponudi dvostrana mastektomija, inače se preporučuje godišnja MRI grudi od 20 do 50 godina. Schon i njegovi kolege preporučuju da bi se trebalo razmotriti mogućnost smanjenja rizika bilateralne mastektomije ili pregleda dojki kod žena bez raka s mutacijomTP53

gena.

Preporuke NCCN-aNa temelju nalaza da se rizik od raka dojke značajno povećava nakon drugog desetljeća, preporuke su uključivale da se dvostrana mastektomija treba uzeti u obzir od 20. godine. Godišnji rizik od karcinoma dojke je oko 40-45 godina, a zatim se smanjuje, da je bilateralna mastectomija manje vjerojatno da će imati koristi ženama preko 60 godina.Svijest o dojkama, počevši od 18 godina, s periodičnim, dosljednim samopregledom dojki.

Klinička ispitivanja dojki, svakih 6-12 mjeseci, s početkom u dobi od 20 godina

Dob 20-29 godina, godišnja grudi MRI screening s kontrastom

• Dob 30-75 godina, godišnja grudi MRI screening s kontrastom i mamografije s obzirom na Tomosynthesis
• doba> 75 godina, upravljanje treba razmotriti na pojedinačnoj osnovi.
• Za žene s mutacijom TP53 koje su liječene zbog karcinoma dojke i koje nisu imale bilateralnu mastectomiju, probir s godišnjom MRI i mamografiju treba nastaviti kako je gore opisano.
• Kada se raspravlja o opciji smanjenja rizika mastectomije, trebalo bi postojati savjeti glede stupnja zaštite, stupnja specifičnog raka rizika od raka, mogućnosti rekonstrukcije i konkurentskih rizika drugih karcinoma. U takve diskusije treba uključiti psihosocijalne, društvene i aspekte kvalitete života koji prolaze kroz mastectomiju koja smanjuje rizik.
• Obraćajući se drugim rizicima od raka
• Preporuke NCCN-a
• Opsežan fizički pregled uključujući neurološki pregled s visokim indeksom sumnje za rijetke rakove i drugi zloćudni tumori kod preživjelih raka svakih 6-12 mjeseci.

Kolonoskopija i gornja endoskopija svakih 2-5 godina počevši od 25 godina ili 5 godina prije najranijeg poznatog karcinoma debelog crijeva u obitelji (ovisno što se dogodi prije).

Godišnji dermatološki pregled počevši od 18 godina.

• Godišnje cjelokupno tijelo MRI
• Godišnje MRI mozga može se izvesti kao dio cijelog tijela MRI ili kao zasebni ispit.
• Ostali oblici probira i nadzora
• Došlo je do probnog pokusa positronne emisijske tomografije (FDG-PET) / CT skeniranja u odraslih osoba s LFS-om koji su detektirali tumore u tri od 15 pojedinaca. Ove PET-CT snimke, iako velike za pronalaženje određenih tumora, također povećavaju izloženost zračenju svaki put kada su završene, pa je ova metoda skeniranja zaustavljena i pomaknula se na MRI cijelog tijela kod odraslih s
• TP53

škodljivim varijantama.

Nekoliko istraživačkih skupina počelo je koristiti intenzivan program screeninga, uključujući brzu MRI, MRI mozga, ultrazvučni pregled trbuha i laboratorijske pretrage adrenalne kortikalne funkcije. Ovakav program praćenja može poboljšati opstanak osoba s LFS otkrivanjem tumora prije nego što postoje bilo kakvi simptomi, ali potrebno je više istraživanja kako bi se dokazalo da takav režim djeluje kod odraslih i djece s LFS-om.Osobe s LFS-om su pitane o svojim stavovima prema nadzoru raka, a čini se da vjeruju u vrijednost nadzora za otkrivanje tumora u ranoj fazi. Također su izvijestili o osjećaju kontrole i sigurnosti povezanih s sudjelovanjem u redovitom programu nadgledanja Testiranje djece za TP53 mutacije

Moguće je testirati djecu i adolescente za znakovite mutacije LFS-a, ali su se pojavile zabrinutosti oko potencijalnih rizika, koristi , i ograničenja u tome, uključujući nedostatak dokazanih strategija nadzora ili prevencije, te zabrinutosti zbog stigmatizacije i diskriminacije.

Preporuča se testiranje osoba mlađih od 18 godina za

TP53

patogene inačice u okviru programa koji pruža i pred-test i post-test informacije i savjetovanje.